El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno del neurodesarrollo causado por la pérdida de función de la copia de origen materno del gen UBE3A ubicado en el cromosoma 15q11-q13. Se clasifica como Q93.51 en la CIE-10-MC.
Junto con el síndrome de Prader-Willi, se conoce como un ejemplo clásico de un trastorno de impronta genómica. La impronta genómica es un fenómeno en el que una copia de un gen se silencia mediante metilación, y solo se expresa la copia no metilada.
La prevalencia estimada es de 1 en 12,000 a 24,000 personas. No hay diferencia de sexo y generalmente se diagnostica en la primera infancia. La prevalencia real puede ser mayor debido a casos no diagnosticados y subregistro.
Ambas enfermedades son causadas por anomalías en la región cromosómica 15q11-q13. El SA es causado por la pérdida de función de UBE3A de origen materno, mientras que el síndrome de Prader-Willi es causado por la pérdida de función de genes de origen paterno. Aunque son anomalías de impronta en la misma región cromosómica, sus cuadros clínicos son muy diferentes.
La mayoría de los pacientes con síndrome de Angelman presentan discapacidad intelectual grave, lo que dificulta que expresen síntomas subjetivos. Los principales signos que notan los cuidadores son los siguientes.
Los hallazgos oftalmológicos se observan en el 20–80% de los pacientes.
Hallazgos frecuentes
Estrabismo: El hallazgo oftalmológico más común en pacientes con síndrome de Angelman. Predomina la desviación horizontal.
Hipopigmentación del iris: Se sospecha la participación del gen P en el cromosoma 15. Se observa como un iris azul pálido.
Error refractivo: Se observan miopía, hipermetropía y astigmatismo. El astigmatismo puede ser más frecuente.
Hallazgos poco frecuentes
Nistagmo: Con frecuencia horizontal.
Manchas de Brushfield: Puntos blancos en la superficie del iris.
Atrofia óptica: Reportada raramente.
Disfunción oculomotora: Incluyendo apraxia oculomotora.
El gen P se localiza en el cromosoma 15 y participa en la producción de una importante proteína de membrana de los melanosomas. Por lo tanto, los pacientes con una deleción de 15q11-q13 pueden presentar hipopigmentación similar al albinismo oculocutáneo.
Puede estar presente desde el nacimiento, pero también puede desarrollarse más tarde en la infancia. Se presenta con diversos grados, desde intermitente hasta constante. Es importante el seguimiento oftalmológico regular.
El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de función de la copia materna del gen UBE3A. UBE3A codifica una enzima E3 ubiquitina ligasa, que desempeña un papel clave en la degradación de proteínas y la plasticidad sináptica.
La pérdida de función ocurre a través de los siguientes cuatro mecanismos.
| Mecanismo | Frecuencia |
|---|---|
| Deleción materna (deleción de novo) | Aproximadamente 70% |
| Mutación del gen UBE3A | Aproximadamente 10% |
| Disomía uniparental paterna | Aproximadamente el 5% |
| Defecto de impronta | Aproximadamente el 5% |
La deleción materna es la más frecuente y representa aproximadamente el 70% de los casos. Es causada por una deleción de novo en la región 15q11-q13 del cromosoma materno.
La disomía uniparental paterna (UPD) ocurre cuando ambas copias del cromosoma 15 se heredan del padre. Esto provoca la ausencia de UBE3A materno, lo que causa la enfermedad.
Las anomalías de impronta alteran el patrón de metilación del ADN en el alelo materno, suprimiendo la expresión de UBE3A.
El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa en las características clínicas, las pruebas genéticas y las neuroimágenes. Dado que las características clínicas se superponen con el trastorno del espectro autista y otras afecciones, las pruebas genéticas son esenciales para un diagnóstico preciso.
Las siguientes características centrales proporcionan pistas diagnósticas.
La resonancia magnética o la tomografía computarizada pueden mostrar anomalías estructurales en el cerebelo o el cerebro. Sin embargo, los hallazgos de imagen a menudo se interpretan como normales.
Generalmente se diagnostica en la primera infancia. El retraso en el desarrollo, la epilepsia y los patrones de comportamiento característicos suelen ser los desencadenantes. Las pruebas genéticas proporcionan un diagnóstico definitivo.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Angelman. El pilar del manejo es el tratamiento sintomático multidisciplinario y la intervención temprana para los síntomas neuroevolutivos y conductuales.
En una revisión de Chang (2020), los resultados quirúrgicos del estrabismo en niños con discapacidad visual cerebral reportaron que el 56% se corrigió a una desviación horizontal de 10 dioptrías prisma (DP) o menos, el 28% tuvo una posición ocular de 11–24 DP, y el 16% tuvo malos resultados con 25 DP o más1). Se recomienda cirugía en casos con buena mejoría visual, posición ocular estable y comorbilidades neurológicas controladas.
El gen UBE3A codifica una ubiquitina ligasa E3. Esta enzima regula la degradación de proteínas a través del sistema ubiquitina-proteasoma y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la plasticidad sináptica.
En las neuronas cerebrales, el UBE3A de origen paterno está suprimido por impronta. Por lo tanto, la pérdida de función de la copia materna significa una ausencia completa de la proteína UBE3A en las neuronas.
La fisiopatología causada por la pérdida de función de UBE3A es la siguiente.
Los mecanismos fisiopatológicos de las complicaciones oftálmicas no se comprenden completamente. Para el estrabismo, se presume que existen anomalías en el desarrollo del sistema visual y alteraciones en los circuitos neuronales involucrados en el control del movimiento ocular. La hipopigmentación se explica por la reducción en la producción de melanina debido a la pérdida de un alelo del gen P (gen OCA2) incluido en la deleción 15q11-q13.
Se está avanzando en la investigación de la terapia génica para administrar una copia funcional de UBE3A a las neuronas afectadas. Se están evaluando enfoques que utilizan vectores de virus adenoasociados (AAV) en modelos animales.
El UBE3A de origen paterno normalmente está suprimido en el cerebro por la transcripción de ARN antisentido. La terapia con ASO tiene como objetivo degradar este ARN antisentido y restaurar la expresión del UBE3A paterno. Los ensayos clínicos están en curso.
Se están investigando fármacos que potencien la plasticidad sináptica o modulen los objetivos posteriores de la vía de señalización de UBE3A.
