Hội chứng Angelman (AS) là một rối loạn phát triển thần kinh do mất chức năng của bản sao từ mẹ của gen UBE3A nằm trên nhiễm sắc thể 15q11-q13. Trong ICD-10-CM, nó được phân loại là Q93.51.
Cùng với hội chứng Prader-Willi, đây được biết đến như một ví dụ kinh điển về bệnh in dấu bộ gen. In dấu bộ gen là hiện tượng một bản sao của gen bị ức chế bởi methyl hóa, và chỉ bản sao không bị methyl hóa mới được biểu hiện.
Tỷ lệ hiện mắc ước tính là 1 trên 12.000 đến 24.000 người. Không có khác biệt về giới tính, và thường được chẩn đoán ở giai đoạn trẻ nhỏ. Tỷ lệ thực tế có thể cao hơn do các trường hợp chưa được chẩn đoán hoặc báo cáo.
Cả hai bệnh đều do bất thường ở vùng nhiễm sắc thể 15q11-q13. Hội chứng Angelman do mất chức năng gen UBE3A từ mẹ, trong khi hội chứng Prader-Willi do mất chức năng gen từ cha. Mặc dù đều là bất thường in dấu gen ở cùng một vùng nhiễm sắc thể, nhưng biểu hiện lâm sàng rất khác nhau.
Hầu hết bệnh nhân hội chứng Angelman đều bị khuyết tật trí tuệ nặng, gây khó khăn trong việc báo cáo triệu chứng chủ quan. Các dấu hiệu chính mà người chăm sóc nhận thấy bao gồm:
Các dấu hiệu nhãn khoa gặp ở 20–80% bệnh nhân.
Dấu hiệu thường gặp
Lác: Dấu hiệu nhãn khoa phổ biến nhất ở bệnh nhân hội chứng Angelman. Lệch chủ yếu theo chiều ngang.
Giảm sắc tố mống mắt: Nghi ngờ có sự tham gia của gen P trên nhiễm sắc thể 15. Quan sát thấy mống mắt xanh nhạt.
Tật khúc xạ: Có thể thấy cận thị, viễn thị và loạn thị. Loạn thị có thể phổ biến hơn.
Dấu hiệu ít gặp
Rung giật nhãn cầu: Thường là rung giật ngang.
Đốm Brushfield: Đốm trắng trên bề mặt mống mắt.
Teo thị thần kinh: Hiếm khi được báo cáo.
Rối loạn vận động mắt: Bao gồm mất điều hòa vận động mắt.
Gen P nằm trên nhiễm sắc thể 15, tham gia sản xuất một protein màng quan trọng của melanosome. Do đó, bệnh nhân mất đoạn 15q11-q13 có thể biểu hiện giảm sắc tố tương tự bệnh bạch tạng da-mắt.
Có thể có từ khi sinh ra, nhưng cũng có thể xuất hiện vào cuối thời thơ ấu. Mức độ từ ngắt quãng đến liên tục. Việc theo dõi định kỳ bởi bác sĩ nhãn khoa là quan trọng.
Nguyên nhân của hội chứng Angelman là mất chức năng của bản sao gen UBE3A từ mẹ. UBE3A mã hóa enzyme E3 ubiquitin ligase, đóng vai trò quan trọng trong phân giải protein và tính dẻo của khớp thần kinh.
Mất chức năng xảy ra qua bốn cơ chế:
| Cơ chế | Tần suất |
|---|---|
| Mất đoạn từ mẹ (mất đoạn de novo) | Khoảng 70% |
| Đột biến gen UBE3A | Khoảng 10% |
| Thể đơn bội hai nhiễm sắc thể từ cha | Khoảng 5% |
| Bất thường in dấu gen | Khoảng 5% |
Mất đoạn từ mẹ là phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% các trường hợp. Nguyên nhân do mất đoạn mới (de novo) trên nhiễm sắc thể 15q11-q13 có nguồn gốc từ mẹ.
Thể đơn bội hai nhiễm sắc thể từ cha (UPD) xảy ra khi cả hai bản sao của nhiễm sắc thể 15 đều được thừa hưởng từ cha. Sự vắng mặt của UBE3A từ mẹ dẫn đến phát bệnh.
Trong bất thường in dấu di truyền, kiểu methyl hóa DNA trên alen của mẹ bị rối loạn, dẫn đến ức chế biểu hiện của gen UBE3A.
Chẩn đoán hội chứng Angelman dựa trên đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm di truyền và hình ảnh thần kinh. Do hình ảnh lâm sàng chồng lấn với rối loạn phổ tự kỷ và các bệnh khác, xét nghiệm di truyền là cần thiết để chẩn đoán chính xác.
Các đặc điểm cốt lõi sau đây là manh mối chẩn đoán.
MRI hoặc CT có thể cho thấy bất thường cấu trúc ở tiểu não và đại não. Tuy nhiên, hình ảnh thường được giải thích là bình thường.
Thường được chẩn đoán ở giai đoạn đầu thời thơ ấu. Chậm phát triển, động kinh và các kiểu hành vi đặc trưng thường là yếu tố khởi phát. Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm di truyền.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt căn cho hội chứng Angelman. Quản lý tập trung vào điều trị triệu chứng thần kinh phát triển và hành vi thông qua liệu pháp triệu chứng đa ngành và can thiệp sớm.
Trong bài tổng quan của Chang (2020), kết quả phẫu thuật lác ở trẻ em bị suy giảm thị lực vỏ não được báo cáo: 56% được chỉnh thành lệch ngang ≤10 đi-ốp lăng kính (PD), 28% thành vị trí mắt 11–24 PD, và 16% ≥25 PD với kết quả kém1). Phẫu thuật được khuyến cáo ở những trường hợp cải thiện thị lực, ổn định vị trí mắt và kiểm soát tốt các bệnh đi kèm thần kinh.
Gen UBE3A mã hóa E3 ubiquitin ligase. Enzyme này kiểm soát sự phân hủy protein qua hệ thống ubiquitin-proteasome và đóng vai trò quan trọng trong duy trì tính dẻo synap.
Trong tế bào thần kinh não, UBE3A từ cha bị ức chế do in dấu di truyền. Do đó, mất chức năng của bản sao từ mẹ đồng nghĩa với sự thiếu hụt hoàn toàn protein UBE3A trong tế bào thần kinh.
Các tình trạng bệnh lý do mất chức năng UBE3A gây ra như sau:
Cơ chế bệnh sinh của các biến chứng nhãn khoa chưa được hiểu đầy đủ. Đối với lác, người ta cho rằng có sự bất thường trong phát triển hệ thống thị giác và tổn thương các mạch thần kinh kiểm soát chuyển động mắt. Giảm sắc tố được giải thích do giảm sản xuất melanin vì mất một alen của gen P (gen OCA2) nằm trong vùng mất đoạn 15q11-q13.
Nghiên cứu liệu pháp gen để đưa bản sao chức năng của UBE3A đến các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng đang được tiến hành. Phương pháp sử dụng vector virus liên quan đến adeno (AAV) đang được thử nghiệm trên mô hình động vật.
UBE3A từ cha thường bị ức chế trong não thông qua phiên mã RNA antisense. Liệu pháp ASO nhằm phân hủy RNA antisense này và phục hồi biểu hiện UBE3A từ cha. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành.
Các nghiên cứu đang được tiến hành để tìm thuốc tăng cường độ dẻo synap hoặc điều chỉnh các mục tiêu hạ nguồn của con đường tín hiệu UBE3A.
