Синдром Ангельмана (Angelman syndrome; AS) — это нарушение нервно-психического развития, вызванное потерей функции материнской копии гена UBE3A, расположенного на хромосоме 15q11-q13. В МКБ-10-CM он классифицируется как Q93.51.
Наряду с синдромом Прадера-Вилли, он считается классическим примером заболевания, связанного с геномным импринтингом. Геномный импринтинг — это явление, при котором одна копия гена подавляется метилированием, и экспрессируется только неметилированная копия.
Предполагаемая распространенность составляет от 1 на 12 000 до 1 на 24 000 человек. Гендерных различий нет, диагноз обычно ставится в раннем детстве. Фактическая распространенность может быть выше из-за недиагностированных или незарегистрированных случаев.
Оба заболевания вызваны аномалиями в хромосомной области 15q11-q13. Синдром Ангельмана вызван потерей функции материнского UBE3A, тогда как синдром Прадера-Вилли вызван потерей функции отцовских генов. Хотя это аномалия импринтинга в одной и той же хромосомной области, клинические картины значительно различаются.
Большинство пациентов с синдромом Ангельмана имеют тяжелую умственную отсталость, что затрудняет выражение субъективных симптомов. Основные признаки, замечаемые родителями, следующие.
Офтальмологические находки наблюдаются у 20–80% пациентов.
Частые находки
Косоглазие: наиболее частая офтальмологическая находка у пациентов с синдромом Ангельмана. Преимущественно горизонтальное отклонение.
Снижение пигментации радужки: предполагается участие гена P на хромосоме 15. Наблюдается как бледно-голубая радужка.
Аномалии рефракции : могут наблюдаться близорукость, дальнозоркость и астигматизм. Астигматизм может встречаться чаще.
Редкие признаки
Нистагм : чаще горизонтальный.
Пятна Брашфилда : белые пятна на поверхности радужки.
Атрофия зрительного нерва : редко сообщается.
Нарушения подвижности глаз : включая апраксию движений глаз.
Ген P расположен на хромосоме 15 и участвует в производстве важного мембранного белка меланосом. Поэтому у пациентов с делецией 15q11-q13 может наблюдаться гипопигментация, сходная с глазокожным альбинизмом.
Оно может присутствовать с рождения, но также может развиться в более позднем детском возрасте. Может быть перемежающимся или постоянным. Важно регулярное наблюдение у офтальмолога.
Причиной синдрома Ангельмана является потеря функции материнской копии гена UBE3A. UBE3A кодирует фермент E3 убиквитин-лигазу, который играет важную роль в деградации белков и синаптической пластичности.
Потеря функции происходит по четырем механизмам.
| Механизм | Частота |
|---|---|
| Материнская делеция (делеция de novo) | Около 70% |
| Мутация гена UBE3A | Около 10% |
| Отцовская однородительская дисомия | Около 5% |
| Нарушение импринтинга | Около 5% |
Материнская делеция является наиболее частой причиной, составляя около 70% случаев. Она вызвана делецией de novo в материнской хромосоме 15q11-q13.
Отцовская однородительская дисомия (UPD) возникает, когда обе копии хромосомы 15 наследуются от отца. Заболевание развивается из-за отсутствия материнского UBE3A.
При нарушении импринтинга нарушается паттерн метилирования ДНК на материнском аллеле, что подавляет экспрессию UBE3A.
Диагноз синдрома Ангельмана основывается на клинических особенностях, генетическом тестировании и нейровизуализации. Поскольку клиническая картина может пересекаться с расстройствами аутистического спектра и другими, для точной диагностики необходимо генетическое тестирование.
Следующие ключевые признаки служат диагностическими подсказками.
МРТ или КТ могут выявить структурные аномалии мозжечка и головного мозга. Однако результаты визуализации часто интерпретируются как нормальные.
Диагноз обычно ставится в раннем детстве. Часто поводом служат задержка развития, эпилепсия и характерные паттерны поведения. Генетическое тестирование подтверждает диагноз.
В настоящее время не существует радикального лечения синдрома Ангельмана. Основой ведения является мультидисциплинарная симптоматическая терапия и раннее вмешательство при нейроразвивающих и поведенческих симптомах.
В обзоре Chang (2020) сообщается, что результаты хирургии косоглазия у детей с церебральной зрительной недостаточностью показали: у 56% горизонтальное отклонение было скорректировано до 10 призменных диоптрий (PD) или менее, у 28% положение глаз составило 11–24 PD, а у 16% результат был плохим с 25 PD и более1). Хирургия рекомендуется при улучшении зрения, стабильном положении глаз и хорошем контроле неврологических сопутствующих заболеваний.
Ген UBE3A кодирует E3-убиквитинлигазу. Этот фермент регулирует деградацию белков через убиквитин-протеасомную систему и играет важную роль в поддержании синаптической пластичности.
В нейронах головного мозга отцовский UBE3A подавлен импринтингом. Поэтому потеря функции материнской копии означает полное отсутствие белка UBE3A в нейронах.
Патологические состояния, вызванные потерей функции UBE3A, следующие.
Патогенез офтальмологических осложнений полностью не выяснен. При косоглазии предполагается аномалия развития зрительной системы и повреждение нейронных цепей, контролирующих движения глаз. Гипопигментация объясняется снижением выработки меланина из-за потери одного аллеля гена P (гена OCA2) в делеции 15q11-q13.
Продвигаются исследования генной терапии, направленной на доставку функциональной копии UBE3A в пораженные нейроны. Подход с использованием аденоассоциированного вирусного (AAV) вектора изучается на животных моделях.
Отцовская UBE3A обычно подавляется в мозге за счет транскрипции антисмысловой РНК. Терапия ASO направлена на разрушение этой антисмысловой РНК и восстановление экспрессии отцовской UBE3A. Клинические испытания продолжаются.
Проводятся поиски препаратов, усиливающих синаптическую пластичность или модулирующих нижестоящие мишени сигнального пути UBE3A.
