A síndrome de Angelman (SA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento causado pela perda de função da cópia de origem materna do gene UBE3A, localizado no cromossomo 15q11-q13. Na CID-10-CM, é classificada como Q93.51.
Juntamente com a síndrome de Prader-Willi, é conhecida como um exemplo clássico de doença de imprinting genômico. Imprinting genômico é um fenômeno no qual uma cópia do gene é suprimida por metilação, e apenas a cópia não metilada é expressa.
A prevalência estimada é de 1 em 12.000 a 24.000 pessoas. Não há diferença entre os sexos, e geralmente é diagnosticada na primeira infância. A prevalência real pode ser maior devido a casos não diagnosticados ou não notificados.
Ambas as doenças são causadas por anormalidades na região cromossômica 15q11-q13. A SA é causada pela perda de função do UBE3A de origem materna, enquanto a síndrome de Prader-Willi é causada pela perda de função de genes de origem paterna. Embora sejam anormalidades de imprinting na mesma região cromossômica, os quadros clínicos são bastante diferentes.
A maioria dos pacientes com síndrome de Angelman apresenta deficiência intelectual grave, tornando difícil relatar sintomas subjetivos. Os principais sinais percebidos pelos cuidadores são os seguintes:
Achados oftalmológicos estão presentes em 20–80% dos pacientes.
Achados Frequentes
Estrabismo: O achado oftalmológico mais comum em pacientes com síndrome de Angelman. O desvio é predominantemente horizontal.
Hipopigmentação da íris: Suspeita-se do envolvimento do gene P no cromossomo 15. Observada como íris azul clara.
Erro refrativo: Miopia, hipermetropia e astigmatismo são observados. O astigmatismo pode ser mais comum.
Achados pouco frequentes
Nistagmo: Geralmente horizontal.
Manchas de Brushfield: Manchas brancas na superfície da íris.
Atrofia do nervo óptico: Raramente relatada.
Distúrbio do movimento ocular: Inclui apraxia oculomotora.
O gene P está localizado no cromossomo 15 e está envolvido na produção de uma importante proteína de membrana dos melanossomos. Portanto, pacientes com deleção 15q11-q13 podem apresentar hipopigmentação semelhante ao albinismo oculocutâneo.
Pode estar presente desde o nascimento, mas também pode surgir no final da infância. A gravidade varia de intermitente a constante. O acompanhamento regular com um oftalmologista é importante.
A causa da síndrome de Angelman é a perda de função da cópia de origem materna do gene UBE3A. O UBE3A codifica a enzima E3 ubiquitina ligase, que desempenha um papel importante na degradação de proteínas e na plasticidade sináptica.
A perda de função ocorre por quatro mecanismos:
| Mecanismo | Frequência |
|---|---|
| Deleção materna (deleção de novo) | Cerca de 70% |
| Mutação do gene UBE3A | Cerca de 10% |
| Dissomia uniparental paterna | Cerca de 5% |
| Anomalia de imprinting | Cerca de 5% |
Deleção materna é a mais comum, representando cerca de 70% dos casos. É causada por uma deleção nova (de novo) no cromossomo 15q11-q13 de origem materna.
Dissomia uniparental paterna (UPD) ocorre quando ambas as cópias do cromossomo 15 são herdadas do pai. A ausência do UBE3A materno leva ao desenvolvimento da doença.
Na anormalidade de imprinting, o padrão de metilação do DNA no alelo materno é perturbado, suprimindo a expressão do UBE3A.
O diagnóstico da síndrome de Angelman baseia-se em características clínicas, testes genéticos e neuroimagem. Como o quadro clínico se sobrepõe ao transtorno do espectro autista e outros, o teste genético é essencial para um diagnóstico preciso.
As seguintes características centrais fornecem pistas diagnósticas.
Ressonância magnética ou tomografia computadorizada podem mostrar anormalidades estruturais no cerebelo e cérebro. No entanto, os achados de imagem são frequentemente interpretados como normais.
Geralmente é diagnosticado na primeira infância. Atraso no desenvolvimento, epilepsia e padrões comportamentais característicos são frequentemente os gatilhos. O diagnóstico é confirmado por teste genético.
Atualmente não existe tratamento curativo para a síndrome de Angelman. O manejo concentra-se no tratamento dos sintomas neurodesenvolvimentais e comportamentais por meio de terapia sintomática multidisciplinar e intervenção precoce.
Na revisão de Chang (2020), os resultados da cirurgia de estrabismo em crianças com deficiência visual cerebral foram relatados: 56% corrigidos para desvio horizontal ≤10 dioptrias prismáticas (DP), 28% para posição ocular de 11–24 DP, e 16% ≥25 DP com resultados ruins1). A cirurgia é recomendada em casos com melhora visual, estabilização da posição ocular e bom controle de comorbidades neurológicas.
O gene UBE3A codifica a E3 ubiquitina ligase. Esta enzima controla a degradação de proteínas pelo sistema ubiquitina-proteassoma e desempenha um papel importante na manutenção da plasticidade sináptica.
Nos neurônios do cérebro, o UBE3A de origem paterna é suprimido por imprinting genético. Portanto, a perda de função da cópia materna significa ausência completa da proteína UBE3A nos neurônios.
As condições patológicas causadas pela perda de função do UBE3A são as seguintes:
O mecanismo fisiopatológico das complicações oftalmológicas não é totalmente compreendido. Para o estrabismo, presume-se uma anormalidade no desenvolvimento do sistema visual e um comprometimento dos circuitos neurais que controlam o movimento ocular. A hipopigmentação é explicada pela redução na produção de melanina devido à perda de um alelo do gene P (gene OCA2) incluído na deleção 15q11-q13.
Está sendo desenvolvida uma terapia genética para entregar uma cópia funcional do UBE3A aos neurônios afetados. Uma abordagem usando vetor de vírus adeno-associado (AAV) está sendo testada em modelos animais.
O UBE3A de origem paterna é normalmente suprimido no cérebro pela transcrição de RNA antissenso. A terapia com ASO visa degradar esse RNA antissenso e restaurar a expressão do UBE3A paterno. Ensaios clínicos estão em andamento.
Estão sendo realizadas pesquisas para encontrar medicamentos que aumentem a plasticidade sináptica ou modulem alvos a jusante da via de sinalização UBE3A.
