Angelman sendromu (AS), kromozom 15q11-q13’te yer alan UBE3A geninin anneden gelen kopyasının işlev kaybına bağlı nörogelişimsel bir bozukluktur. ICD-10-CM’de Q93.51 olarak sınıflandırılır.
Angelman sendromu, Prader-Willi sendromu ile birlikte genomik damgalama (imprinting) klasik hastalık örneklerinden biri olarak bilinir. Genomik damgalama, bir genin bir kopyasının metilasyonla baskılanması ve sadece metillenmemiş kopyanın ifade edilmesi olgusudur.
Tahmini prevalans 12.000 ila 24.000 kişide 1’dir. Cinsiyet farkı yoktur ve genellikle bebeklik döneminde teşhis edilir. Tanı konmamış ve bildirilmemiş vakalar nedeniyle gerçek prevalans daha yüksek olabilir.
Her iki hastalık da kromozom 15q11-q13 bölgesindeki anormallikler nedeniyle ortaya çıkar. AS, maternal kaynaklı UBE3A fonksiyon kaybından kaynaklanırken, Prader-Willi sendromu paternal kaynaklı gen fonksiyon kaybından kaynaklanır. Aynı kromozomal bölgede imprinting anormalliği olmalarına rağmen klinik tabloları oldukça farklıdır.
Angelman sendromlu hastaların çoğunda ağır zihinsel engellilik bulunur ve subjektif belirtileri ifade etmeleri zordur. Bakıcılar tarafından fark edilen başlıca belirtiler şunlardır:
Hastaların %20-80’inde oftalmolojik bulgular görülür.
Sık görülen bulgular
Şaşılık: Angelman sendromlu hastalarda en sık görülen oftalmolojik bulgudur. Yatay kayma baskındır.
İris pigmentasyonunda azalma: Kromozom 15 üzerindeki P geninin rol oynadığı düşünülmektedir. Açık mavi iris olarak gözlenir.
Kırma kusurları: Miyopi, hipermetropi ve astigmatizma görülür. Astigmatizma daha yaygın olabilir.
Düşük sıklıkta bulgular
Nistagmus: Çoğunlukla horizontal tiptedir.
Brushfield lekeleri: İris yüzeyinde beyaz noktalar.
Optik atrofi: Nadiren bildirilmiştir.
Göz hareket bozukluğu: Göz hareket apraksisi dahil.
P geni kromozom 15 üzerinde yer alır ve melanozomun önemli bir zar proteininin üretiminde rol oynar. Bu nedenle, 15q11-q13 delesyonu olan hastalarda okülokütanöz albinizme benzer pigmentasyon azalması görülebilir.
Doğumdan itibaren görülebileceği gibi çocukluğun geç dönemlerinde de ortaya çıkabilir. Aralıklıdan sabite kadar değişen derecelerde olabilir. Düzenli göz muayeneleri ile takip önemlidir.
Angelman sendromunun nedeni, UBE3A geninin anneden gelen kopyasının işlev kaybıdır. UBE3A, E3 ubikuitin ligaz enzimini kodlar ve protein yıkımı ile sinaptik plastisitede önemli rol oynar.
İşlev kaybı aşağıdaki dört mekanizma ile oluşur.
| Mekanizma | Sıklık |
|---|---|
| Anneden kaynaklanan delesyon (de novo delesyon) | Yaklaşık %70 |
| UBE3A gen mutasyonu | Yaklaşık %10 |
| Babaya ait tek ebeveynli disomi | Yaklaşık %5 |
| Baskılama (imprinting) anomalisi | Yaklaşık %5 |
Anneden kaynaklanan delesyon en sık görülür ve vakaların yaklaşık %70’ini oluşturur. Nedeni, anneden gelen kromozom 15q11-q13 bölgesindeki yeni (de novo) delesyondur.
Babaya ait tek ebeveynli disomi (UPD), kromozom 15’in her iki kopyasının da babadan kalıtılması durumunda ortaya çıkar. Anneye ait UBE3A bulunmadığı için hastalık gelişir.
Baskı hatasında, maternal alel üzerindeki DNA metilasyon paterni bozulur ve UBE3A ekspresyonu baskılanır.
Angelman sendromunun tanısı klinik özellikler, genetik test ve nörogörüntülemeye dayanır. Klinik tablo otizm spektrum bozukluğu ve diğer bozukluklarla örtüştüğü için doğru tanı için genetik test gereklidir.
Aşağıdaki temel özellikler tanıya yardımcı olur.
MRI veya BT, serebellum ve serebrumda yapısal anormallikler gösterebilir. Ancak görüntüleme bulguları sıklıkla normal olarak yorumlanır.
Genellikle çocukluk döneminde teşhis edilir. Gelişimsel gecikme, nöbetler ve karakteristik davranış kalıpları sıklıkla tetikleyicidir. Kesin tanı genetik test ile konur.
Angelman sendromu için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Yönetimin temeli, nörogelişimsel ve davranışsal semptomlara yönelik multidisipliner semptomatik tedavi ve erken müdahaledir.
Chang (2020) incelemesinde, serebral görme bozukluğu olan çocuklarda şaşılık cerrahisi sonuçları şu şekilde rapor edilmiştir: %56’sı 10 prizma diyoptri (PD) altında yatay kaymaya düzeltilmiş, %28’inde 11-24 PD kayma kalmış ve %16’sında 25 PD ve üzeri kötü sonuç elde edilmiştir1). Görme düzelmesi, göz pozisyonunun stabilizasyonu ve nörolojik komorbiditelerin iyi kontrolü olan vakalarda cerrahi önerilir.
UBE3A geni, E3 ubikuitin ligazı kodlar. Bu enzim, ubikuitin-proteazom sistemi aracılığıyla protein yıkımını düzenler ve sinaptik plastisitenin korunmasında önemli bir rol oynar.
Beyindeki nöronlarda, babadan gelen UBE3A, imprinting nedeniyle baskılanır. Bu nedenle, anneden gelen kopyanın işlev kaybı, nöronlarda UBE3A proteininin tamamen yokluğu anlamına gelir.
UBE3A fonksiyon kaybının neden olduğu patofizyoloji aşağıdaki gibidir.
Oftalmik komplikasyonların patofizyolojik mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Şaşılık için, görsel sistemin gelişimsel anormalliği ve göz hareket kontrolüyle ilgili sinir devrelerinin bozulması varsayılmaktadır. Hipopigmentasyon, 15q11-q13 delesyonunda yer alan P geninin (OCA2 geni) bir allelinin kaybına bağlı melanin üretiminin azalmasıyla açıklanır.
Fonksiyonel bir UBE3A kopyasını etkilenen nöronlara ulaştırmak için gen tedavisi araştırmaları ilerlemektedir. Adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörü kullanan yaklaşımlar hayvan modellerinde incelenmektedir.
Babadan gelen UBE3A normalde beyinde antisens RNA transkripsiyonu ile baskılanır. ASO tedavisi, bu antisens RNA’yı parçalayarak babadan gelen UBE3A ifadesini geri kazanmayı hedefler. Klinik çalışmalar devam etmektedir.
Sinaps plastisitesini artıran veya UBE3A sinyal yolağının aşağı akış hedeflerini düzenleyen ilaçların araştırılması sürdürülmektedir.
