النتائج الشائعة
متلازمة أنجلمان
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي متلازمة أنجلمان؟
Section titled “1. ما هي متلازمة أنجلمان؟”متلازمة أنجلمان (AS) هي اضطراب عصبي نمائي ناتج عن فقدان وظيفة النسخة الأمومية لجين UBE3A الموجود على الكروموسوم 15q11-q13. تُصنف تحت رمز Q93.51 في ICD-10-CM.
تُعرف مع متلازمة برادر-ويلي كمثال كلاسيكي لأمراض البصمة الجينية. البصمة الجينية هي ظاهرة يتم فيها كبت إحدى نسختي الجين عن طريق المثيلة، بينما يتم التعبير عن النسخة غير الممثلة فقط.
يقدر معدل الانتشار بـ 1 من كل 12,000 إلى 24,000 شخص. لا يوجد فرق بين الجنسين، ويتم التشخيص عادة في مرحلة الطفولة المبكرة. قد يكون معدل الانتشار الفعلي أعلى بسبب الحالات غير المشخصة أو غير المبلغ عنها.
Q
ما العلاقة مع متلازمة برادر-ويلي؟
A
كلا المرضين يحدثان بسبب خلل في منطقة الكروموسوم 15q11-q13. متلازمة أنجلمان ناتجة عن فقدان وظيفة جين UBE3A من الأم، بينما متلازمة برادر-ويلي ناتجة عن فقدان وظيفة الجينات من الأب. على الرغم من أنهما خلل في البصمة الجينية لنفس المنطقة الكروموسومية، إلا أن الصورة السريرية تختلف بشكل كبير.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”يعاني معظم مرضى متلازمة أنجلمان من إعاقة ذهنية شديدة، مما يجعل من الصعب عليهم التعبير عن الأعراض الذاتية. العلامات الرئيسية التي يلاحظها مقدمو الرعاية هي كما يلي:
- انحراف النظر (الحول): قد يكون موجودًا منذ الولادة أو يظهر في مرحلة الطفولة. قد يكون متقطعًا أو مستمرًا.
- الحساسية للضوء: قد تكون مرتبطة بانخفاض التصبغ.
- ضعف تتبع العين: يعكس تأخر تطور الوظيفة البصرية.
النتائج السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “النتائج السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)”توجد النتائج العينية لدى 20-80% من المرضى.
العلامات النادرة
الرأرأة: غالبًا ما تكون أفقية.
بقع براشفيلد: بقع بيضاء على سطح القزحية.
ضمور العصب البصري: نادرًا ما يُبلغ عنه.
اضطراب حركة العين: يشمل تعذر الأداء الحركي للعين.
يقع جين P على الكروموسوم 15، ويشارك في إنتاج بروتين غشائي مهم للجسيمات الميلانينية. لذلك، قد يُظهر المرضى الذين يعانون من حذف 15q11-q13 انخفاضًا في التصبغ مشابهًا للمهق الجلدي العيني.
Q
متى يظهر الحول عادةً؟
A
قد يكون موجودًا منذ الولادة، ولكن قد يظهر أيضًا في أواخر مرحلة الطفولة. تتراوح شدته من متقطع إلى دائم. من المهم المتابعة الدورية مع طبيب العيون.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”سبب متلازمة أنجلمان هو فقدان وظيفة النسخة الأمومية من جين UBE3A. يرمز جين UBE3A لإنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز، الذي يلعب دورًا مهمًا في تحلل البروتين ومرونة المشابك العصبية.
يحدث فقدان الوظيفة من خلال أربع آليات:
| الآلية | التكرار |
|---|---|
| حذف الأم (حذف de novo) | حوالي 70% |
| طفرة جين UBE3A | حوالي 10% |
| اختلال الوالدية الأحادية الأبوية | حوالي 5% |
| خلل البصمة الوراثية | حوالي 5% |
الحذف الأمومي هو الأكثر شيوعًا، حيث يمثل حوالي 70% من الحالات. يحدث بسبب حذف جديد (de novo) في الكروموسوم 15q11-q13 من أصل أمومي.
اختلال الوالدية الأحادية الأبوية (UPD) يحدث عندما يرث الطفل نسختين من الكروموسوم 15 من الأب. يؤدي غياب جين UBE3A من الأم إلى ظهور المرض.
في خلل البصمة الوراثية، يضطرب نمط مثيلة الحمض النووي على الأليل الأمومي، مما يؤدي إلى تثبيط التعبير الجيني لـ UBE3A.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يعتمد تشخيص متلازمة أنجلمان على السمات السريرية والفحص الجيني والتصوير العصبي. نظرًا لتداخل الصورة السريرية مع اضطراب طيف التوحد وغيره، فإن الفحص الجيني ضروري للتشخيص الدقيق.
التقييم السريري
Section titled “التقييم السريري”توفر السمات الأساسية التالية أدلة تشخيصية.
- تأخر النمو والإعاقة الذهنية: توجد في جميع الحالات تقريبًا.
- الرنح: مشية غير مستقرة، ورعاش في الأطراف.
- نوبات الصرع: نوبات توترية رمعية معممة، نوبات غياب، نوبات رمعية عضلية، إلخ.
- السلوك المميز: الضحك المتكرر، التصفيق باليدين (رفرفة اليد).
- شذوذ في مخطط كهربية الدماغ: موجات حادة بطيئة عالية السعة بتردد 2-3 هرتز في المنطقة الأمامية.
الاختبار الجيني
Section titled “الاختبار الجيني”- تحليل المصفوفة الدقيقة للكروموسومات: للكشف عن الحذف الأمومي أو الأبوة الأحادية الوالدية (UPD).
- طريقة تضخيم المسبار المعتمد على الربط متعدد النسخ الخاص بالميثيل (MS-MLPA): يمكنها الكشف عن تشوهات البصمة الوراثية.
- تسلسل جين UBE3A: يُجرى إذا كانت النتائج السابقة سلبية أو غير حاسمة.
التصوير العصبي
Section titled “التصوير العصبي”قد يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير المقطعي المحوسب تشوهات هيكلية في المخيخ والمخ. ومع ذلك، غالبًا ما تُفسر نتائج التصوير على أنها طبيعية.
Q
متى يتم تشخيصه عادةً؟
A
عادةً ما يتم التشخيص في مرحلة الطفولة المبكرة. غالبًا ما يكون التأخر النمائي، الصرع، وأنماط السلوك المميزة هي المحفزات. يتم تأكيد التشخيص عن طريق الاختبارات الجينية.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد حاليًا علاج جذري لمتلازمة أنجلمان. يركز العلاج على إدارة الأعراض العصبية النمائية والسلوكية من خلال العلاج العرضي متعدد التخصصات والتدخل المبكر.
العلاج العيني
Section titled “العلاج العيني”- تصحيح الانكسار: في حالة وجود خطأ انكساري، يتم وصف النظارات1).
- علاج الحول: في الحالات التي تستعيد فيها الرؤية مستوى التثبيت والتتبع ويستقر زاوية الحول، يتم النظر في الجراحة1). قد تُجرى الجراحة أيضًا لأسباب نفسية اجتماعية.
في مراجعة Chang (2020)، تم الإبلاغ عن نتائج جراحة الحول لدى الأطفال المصابين بضعف البصر القشري، حيث تم تصحيح 56% إلى انحراف أفقي ≤10 منشور ديوبتر (PD)، و28% إلى وضع عين 11-24 PD، و16% كانت ≥25 PD وكانت النتائج سيئة1). يُوصى بالجراحة في الحالات التي يكون فيها تحسن الرؤية واستقرار وضع العين والتحكم في الأمراض العصبية المصاحبة جيدًا.
الإدارة الجهازية
Section titled “الإدارة الجهازية”- علاج الصرع: من الضروري السيطرة على النوبات باستخدام الأدوية المضادة للصرع. يتم اختيار الدواء وفقًا لنوع النوبة.
- العلاج الطبيعي: معالجة الرنح واضطرابات التوتر العضلي. يشمل تدريب المشي.
- علاج النطق: يهدف إلى تحسين القدرة على التواصل. يتم أيضًا إدخال وسائل التواصل البديلة.
- العلاج السلوكي: يستخدم تحليل السلوك التطبيقي (ABA) والعلاج السلوكي المعرفي (CBT) لفرط النشاط والاندفاعية والعدوانية والقلق واضطرابات النوم.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية”يشفر جين UBE3A إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز. يتحكم هذا الإنزيم في تحلل البروتينات عبر نظام يوبيكويتين-بروتيازوم، ويلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على اللدونة المشبكية.
في الخلايا العصبية للدماغ، يتم كبت جين UBE3A الأبوي عن طريق البصمة الوراثية. لذلك، فإن فقدان وظيفة النسخة الأمومية يعني غيابًا تامًا لبروتين UBE3A في الخلايا العصبية.
الحالات المرضية الناتجة عن فقدان وظيفة UBE3A هي كما يلي:
- اضطراب اللدونة المشبكية: يصبح نقل الإشارات بين الخلايا العصبية غير طبيعي. ينهار التحكم في تقوية وإضعاف المشابك، وهو أساس التعلم والذاكرة.
- انهيار توازن البروتين: يتعطل تحلل البروتينات غير الضرورية، مما يؤثر سلبًا على وظائف الخلية.
- تشوه تكوين الدوائر العصبية: يتعطل بناء الدوائر العصبية خلال مرحلة النمو، مما يشكل أساسًا للرنح والإعاقة الذهنية والصرع.
لم يتم فهم الآلية المرضية للمضاعفات العينية بشكل كامل. بالنسبة للحول، يُفترض وجود تشوه في تطور الجهاز البصري واضطراب في الدوائر العصبية المسؤولة عن التحكم في حركة العين. يُفسر نقص التصبغ بانخفاض إنتاج الميلانين بسبب فقدان أليل واحد من جين P (جين OCA2) الموجود في حذف 15q11-q13.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”العلاج الجيني
Section titled “العلاج الجيني”يجري تطوير علاج جيني لتوصيل نسخة وظيفية من جين UBE3A إلى الخلايا العصبية المصابة. يتم دراسة نهج باستخدام ناقل فيروسي مرتبط بالغدة (AAV) في نماذج حيوانية.
العلاج بالأوليغونوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO)
Section titled “العلاج بالأوليغونوكليوتيدات المضادة للاتجاه (ASO)”عادةً ما يتم تثبيط UBE3A الأبوي في الدماغ عن طريق نسخ الحمض النووي الريبي المضاد. يهدف علاج ASO إلى تحليل هذا الحمض النووي الريبي المضاد واستعادة التعبير عن UBE3A الأبوي. التجارب السريرية جارية.
النهج الدوائي
Section titled “النهج الدوائي”يجري البحث عن أدوية تعزز اللدونة المشبكية أو تعدل الأهداف النهائية لمسار إشارات UBE3A.
المراجع
Section titled “المراجع”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
- Maranga C, Fernandes TG, Bekman E, da Rocha ST. Angelman syndrome: a journey through the brain. FEBS J. 2020;287(11):2154-2175. PMID: 32087041.
- Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM. Angelman Syndrome. Neurotherapeutics. 2015;12(3):641-50. PMID: 26040994.