常见所见
安吉尔曼综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是安吉尔曼综合征？
Section titled “1. 什么是安吉尔曼综合征？”安吉尔曼综合征（Angelman syndrome; AS）是一种由位于染色体15q11-q13上的UBE3A基因母源拷贝功能丧失引起的神经发育障碍。在ICD-10-CM中归类为Q93.51。
与普拉德-威利综合征一样，它被认为是基因组印记的经典疾病例子。基因组印记是指基因的一个拷贝通过甲基化被沉默，只有非甲基化拷贝表达的现象。
估计患病率为1/12,000至1/24,000。无性别差异，通常在幼儿期被诊断。由于存在未诊断病例和漏报，实际患病率可能更高。
Q
与普拉德-威利综合征的关系是什么？
A
两种疾病均由染色体15q11-q13区域异常引起。AS由母源性UBE3A功能丧失导致，而普拉德-威利综合征由父源性基因功能丧失引起。虽然属于同一染色体区域的印记异常，但临床表现差异很大。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”大多数安吉尔曼综合征患者伴有严重智力障碍，难以表达自觉症状。护理人员注意到的体征如下。
- 眼睛偏斜（斜视）：可能出生时即存在，或在儿童期显现。可为间歇性或持续性。
- 畏光：可能与色素减退有关。
- 视线追随不良：反映视觉功能发育迟缓。
临床所见（医生检查时确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查时确认的发现）”眼科所见见于20%～80%的患者。
P基因位于15号染色体上，参与黑色素体重要膜蛋白的产生。因此，15q11-q13缺失的患者可能出现类似眼皮肤白化病的色素减退。
Q
斜视通常何时出现？
A
斜视可能出生时即存在，也可能在儿童后期出现。程度从间歇性到恒定性不等。定期眼科随访很重要。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”Angelman综合征的病因是母源UBE3A基因拷贝的功能丧失。UBE3A编码E3泛素连接酶，在蛋白质降解和突触可塑性中起关键作用。
功能丧失通过以下四种机制发生。
| 机制 | 频率 |
|---|---|
| 母源缺失（新发缺失） | 约70% |
| UBE3A基因突变 | 约10% |
| 父源单亲二体 | 约5% |
| 印记异常 | 约5% |
母源缺失最常见，约占病例的70%。由母源染色体15q11-q13区域的新生缺失引起。
**父源单亲二体（UPD）**是指两条15号染色体均来自父亲。由于缺乏母源UBE3A而导致发病。
印记异常会破坏母源等位基因上的DNA甲基化模式，从而抑制UBE3A的表达。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”天使综合征的诊断基于临床特征、基因检测和神经影像学检查。由于临床特征与自闭症谱系障碍等疾病重叠，因此准确的诊断离不开基因检测。
以下核心特征可作为诊断线索。
- 发育迟缓/智力障碍：几乎所有病例均出现。
- 共济失调：步态不稳、四肢震颤。
- 癫痫发作：全身强直-阵挛发作、失神发作、肌阵挛发作等。
- 特征性行为：频繁大笑、拍手。
- 脑电图异常：额部2–3 Hz高波幅棘慢波。
- 染色体微阵列分析：检测母源缺失或父源单亲二倍体。
- 甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）：可检测印记异常。
- UBE3A基因测序：当上述检测为阴性或不确定时进行。
神经影像学检查
Section titled “神经影像学检查”MRI或CT可能显示小脑或大脑的结构异常。然而，影像学结果常被解释为正常。
Q
通常在什么年龄被诊断？
A
通常在幼儿期被诊断。发育迟缓、癫痫和特征性行为模式常是诱因。基因检测可确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对安吉尔曼综合征的根治性治疗。管理的核心是多学科对症治疗和早期干预神经发育和行为症状。
- 屈光矫正：如果存在屈光不正，则配戴眼镜1)。
- 斜视治疗：当视力恢复到固视和追随水平且斜视角度稳定时，考虑手术1)。也可能因心理社会原因进行手术。
Chang（2020）的综述报告，患有大脑性视觉障碍的儿童斜视手术结果：56%矫正至水平偏斜10棱镜屈光度（PD）以下，28%眼位在11-24 PD之间，16%效果不佳（≥25 PD）1)。建议在视力改善、眼位稳定和神经合并症控制良好的病例中进行手术。
- 癫痫治疗：需要使用抗癫痫药物控制发作。根据发作类型选择药物。
- 物理治疗：针对共济失调和肌张力异常的处理，包括步行训练。
- 言语治疗：旨在提高沟通能力。也可能引入替代沟通方法。
- 行为疗法：针对多动、冲动、攻击、焦虑和睡眠障碍，采用应用行为分析（ABA）和认知行为疗法（CBT）。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”UBE3A基因编码E3泛素连接酶。该酶通过泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质降解，在维持突触可塑性中起重要作用。
在大脑神经元中，父源UBE3A因印记而被抑制。因此，母源拷贝的功能丧失意味着神经元中完全缺乏UBE3A蛋白。
UBE3A功能丧失引起的病理状态如下。
- 突触可塑性障碍：神经元之间的信号传递异常。作为学习和记忆基础的突触强化和弱化的调控被破坏。
- 蛋白质稳态失衡：多余蛋白质的降解受阻，对细胞功能产生不良影响。
- 神经回路形成异常：发育期神经回路的构建受损，成为共济失调、智力障碍和癫痫的基础。
眼科并发症的病理机制尚未完全阐明。对于斜视，推测与视觉系统发育异常和眼球运动控制相关的神经回路障碍有关。色素沉着减少可通过15q11-q13缺失中包含的P基因（OCA2基因）单等位基因缺失导致黑色素生成减少来解释。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”将功能性UBE3A拷贝递送至受累神经元的基因治疗研究正在推进。使用腺相关病毒（AAV）载体的方法正在动物模型中进行验证。
反义寡核苷酸（ASO）疗法
Section titled “反义寡核苷酸（ASO）疗法”父源UBE3A通常在大脑中通过反义RNA转录被抑制。ASO疗法旨在降解这种反义RNA，恢复父源UBE3A的表达。临床试验正在进行中。
目前正在寻找能够增强突触可塑性或调节UBE3A信号通路下游靶点的药物。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
- Maranga C, Fernandes TG, Bekman E, da Rocha ST. Angelman syndrome: a journey through the brain. FEBS J. 2020;287(11):2154-2175. PMID: 32087041.
- Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM. Angelman Syndrome. Neurotherapeutics. 2015;12(3):641-50. PMID: 26040994.