常見所見
安格曼症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是安吉爾曼症候群？
Section titled “1. 什麼是安吉爾曼症候群？”安吉爾曼症候群（Angelman syndrome; AS）是一種由位於染色體15q11-q13上的UBE3A基因母源拷貝功能喪失引起的神經發育障礙。在ICD-10-CM中歸類為Q93.51。
與普拉德-威利症候群一樣，它被認為是基因組印記的經典疾病例子。基因組印記是指基因的一個拷貝通過甲基化被沉默，只有非甲基化拷貝表達的現象。
估計盛行率為1/12,000至1/24,000。無性別差異，通常在幼兒期被診斷。由於存在未診斷病例和漏報，實際盛行率可能更高。
Q
與普拉德-威利症候群的關係是什麼？
A
兩種疾病均由染色體15q11-q13區域異常引起。AS由母源性UBE3A功能喪失導致，而普拉德-威利症候群由父源性基因功能喪失引起。雖然屬於同一染色體區域的印記異常，但臨床表現差異很大。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”大多數安格爾曼症候群患者伴有嚴重智力障礙，難以表達自覺症狀。照護者注意到的徵象如下。
- 眼睛偏斜（斜視）：可能出生時即存在，或在兒童期顯現。可為間歇性或持續性。
- 畏光：可能與色素減退有關。
- 視線追蹤不良：反映視覺功能發育遲緩。
臨床所見（醫師檢查時確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”眼科所見見於20%～80%的患者。
少見發現
P基因位於染色體15上，參與黑色素體重要膜蛋白的產生。因此，15q11-q13缺失的患者可能出現類似眼皮膚白化症的色素減退。
Q
斜視通常何時出現？
A
斜視可能出生時即存在，也可能在兒童後期出現。程度從間歇性到恆定性不等。定期眼科追蹤很重要。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”安格曼症候群的原因是母源UBE3A基因拷貝的功能喪失。UBE3A編碼E3泛素連接酶，在蛋白質降解和突觸可塑性中扮演關鍵角色。
功能喪失透過以下四種機制發生。
| 機制 | 頻率 |
|---|---|
| 母源缺失（新發缺失） | 約70% |
| UBE3A基因突變 | 約10% |
| 父源單親二體症 | 約5% |
| 印記異常 | 約5% |
母源缺失最常見，約占病例的70%。由母源染色體15q11-q13區域的新生缺失引起。
**父源單親二體症（UPD）**是指兩條15號染色體皆來自父親。因缺乏母源UBE3A而導致發病。
印記異常會破壞母源對偶基因上的DNA甲基化模式，從而抑制UBE3A的表現。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”安格曼症候群的診斷基於臨床特徵、基因檢測和神經影像學檢查。由於臨床特徵與自閉症類群障礙等疾病重疊，因此準確的診斷離不開基因檢測。
以下核心特徵可作為診斷線索。
- 發展遲緩/智能障礙：幾乎所有病例皆出現。
- 運動失調：步態不穩、四肢震顫。
- 癲癇發作：全身強直-陣攣發作、失神發作、肌陣攣發作等。
- 特徵性行為：頻繁大笑、拍手。
- 腦電圖異常：額部2–3 Hz高波幅棘慢波。
- 染色體微陣列分析：檢測母源缺失或父源單親二倍體。
- 甲基化特異性多重連接依賴性探針擴增法（MS-MLPA）：可檢測印記異常。
- UBE3A基因定序：當上述檢測為陰性或不確定時進行。
神經影像學檢查
Section titled “神經影像學檢查”MRI或CT可能顯示小腦或大腦的結構異常。然而，影像學結果常被解釋為正常。
Q
通常在什麼年齡被診斷？
A
通常在幼兒期被診斷。發育遲緩、癲癇和特徵性行為模式常是契機。基因檢測可確診。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無針對安吉爾曼症候群的根治性治療。管理的核心是多學科對症治療和早期介入神經發育和行為症狀。
- 屈光矯正：如果存在屈光不正，則配戴眼鏡1)。
- 斜視治療：當視力恢復到固視和追隨水平且斜視角穩定時，考慮手術1)。也可能因心理社會原因進行手術。
Chang（2020）的綜述報告，患有腦性視覺障礙的兒童斜視手術結果：56%矯正至水平偏斜10稜鏡屈光度（PD）以下，28%眼位在11-24 PD之間，16%效果不佳（≥25 PD）1)。建議在視力改善、眼位穩定和神經合併症控制良好的病例中進行手術。
- 癲癇治療：需要使用抗癲癇藥物控制發作。根據發作類型選擇藥物。
- 物理治療：針對共濟失調和肌肉張力異常的處理，包括步行訓練。
- 語言治療：旨在提高溝通能力。也可能引入替代溝通方法。
- 行為療法：針對過動、衝動、攻擊、焦慮和睡眠障礙，採用應用行為分析（ABA）和認知行為療法（CBT）。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”UBE3A基因編碼E3泛素連接酶。該酶通過泛素-蛋白酶體系統調控蛋白質降解，在維持突觸可塑性中起重要作用。
在大腦神經元中，父源UBE3A因印記而被抑制。因此，母源拷貝的功能喪失意味著神經元中完全缺乏UBE3A蛋白。
UBE3A功能喪失引起的病理狀態如下。
- 突觸可塑性障礙：神經元之間的訊號傳遞異常。作為學習和記憶基礎的突觸強化與弱化調控被破壞。
- 蛋白質恆定失衡：多餘蛋白質的降解受阻，對細胞功能產生不良影響。
- 神經迴路形成異常：發育期神經迴路的建構受損，成為運動失調、智力障礙和癲癇的基礎。
眼科併發症的病理機制尚未完全闡明。對於斜視，推測與視覺系統發育異常和眼球運動控制相關的神經迴路障礙有關。色素沉著減少可透過15q11-q13缺失中包含的P基因（OCA2基因）單一對偶基因缺失導致黑色素生成減少來解釋。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”將功能性UBE3A拷貝遞送至受影響神經元的基因治療研究正在進行。使用腺相關病毒（AAV）載體的方法正在動物模型中進行探討。
反義寡核苷酸（ASO）療法
Section titled “反義寡核苷酸（ASO）療法”父源UBE3A通常在大腦中透過反義RNA轉錄被抑制。ASO療法旨在降解這種反義RNA，恢復父源UBE3A的表現。臨床試驗正在進行中。
目前正在尋找能夠增強突觸可塑性或調節UBE3A訊息傳遞路徑下游標靶的藥物。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
- Maranga C, Fernandes TG, Bekman E, da Rocha ST. Angelman syndrome: a journey through the brain. FEBS J. 2020;287(11):2154-2175. PMID: 32087041.
- Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA, Bird LM. Angelman Syndrome. Neurotherapeutics. 2015;12(3):641-50. PMID: 26040994.