กลุ่มอาการแองเจิลแมน (AS) เป็นความผิดปกติทางพัฒนาการทางระบบประสาทที่เกิดจากการสูญเสียการทำงานของสำเนายีน UBE3A จากมารดาซึ่งอยู่บนโครโมโซม 15q11-q13 ใน ICD-10-CM จัดเป็นรหัส Q93.51
ร่วมกับกลุ่มอาการเพรเดอร์-วิลลี เป็นที่รู้จักในฐานะตัวอย่างคลาสสิกของโรค genomic imprinting Genomic imprinting คือปรากฏการณ์ที่สำเนายีนหนึ่งถูกยับยั้งโดยเมทิลเลชัน และมีเพียงสำเนาที่ไม่ถูกเมทิลเลตเท่านั้นที่แสดงออก
ความชุกโดยประมาณคือ 1 ใน 12,000 ถึง 24,000 คน ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และมักได้รับการวินิจฉัยในวัยทารก ความชุกที่แท้จริงอาจสูงกว่าเนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือรายงาน
โรคทั้งสองเกิดจากความผิดปกติในบริเวณโครโมโซม 15q11-q13 กลุ่มอาการแองเจิลแมนเกิดจากการสูญเสียการทำงานของยีน UBE3A จากมารดา ส่วนกลุ่มอาการเพรเดอร์-วิลลีเกิดจากการสูญเสียการทำงานของยีนจากบิดา แม้ว่าจะเป็นความผิดปกติของการประทับตราทางพันธุกรรมในบริเวณโครโมโซมเดียวกัน แต่ลักษณะทางคลินิกแตกต่างกันอย่างมาก
ผู้ป่วยกลุ่มอาการแองเจิลแมนส่วนใหญ่มีความบกพร่องทางสติปัญญาระดับรุนแรง ทำให้ยากต่อการบอกอาการที่รู้สึกได้ สัญญาณหลักที่ผู้ดูแลสังเกตเห็นมีดังนี้:
พบความผิดปกติทางจักษุในผู้ป่วย 20–80%
อาการแสดงที่พบบ่อย
ตาเหล่: เป็นความผิดปกติทางจักษุที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยกลุ่มอาการแองเจิลแมน โดยเบนออกในแนวราบเป็นหลัก
การมีเม็ดสีในม่านตาลดลง: สันนิษฐานว่าเกี่ยวข้องกับยีน P บนโครโมโซม 15 สังเกตได้จากม่านตาสีฟ้าอ่อน
ความผิดปกติของการหักเหแสง: พบสายตาสั้น สายตายาว และสายตาเอียง สายตาเอียงอาจพบได้บ่อยกว่า
อาการที่พบได้น้อย
อาตา (Nystagmus): มักเป็นแบบแนวนอน
จุดบรัชฟิลด์ (Brushfield spots): จุดสีขาวบนผิวม่านตา
ฝ่อของเส้นประสาทตา: มีรายงานน้อย
ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวลูกตา: รวมถึงภาวะเสียการเคลื่อนไหวลูกตา
ยีน P อยู่บนโครโมโซม 15 และเกี่ยวข้องกับการผลิตโปรตีนเยื่อหุ้มที่สำคัญของเมลาโนโซม ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีการขาดหายของ 15q11-q13 อาจแสดงการลดลงของเม็ดสีที่คล้ายกับโรคเผือกทางผิวหนังและตา
อาจมีตั้งแต่แรกเกิด แต่ก็อาจปรากฏในช่วงปลายวัยเด็ก ความรุนแรงมีตั้งแต่เป็นๆ หายๆ ไปจนถึงคงที่ การติดตามผลเป็นระยะโดยจักษุแพทย์เป็นสิ่งสำคัญ
สาเหตุของกลุ่มอาการแองเจิลแมนคือการสูญเสียการทำงานของสำเนายีน UBE3A จากมารดา UBE3A เข้ารหัสเอนไซม์ E3 ubiquitin ligase ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการย่อยสลายโปรตีนและความยืดหยุ่นของไซแนปส์
การสูญเสียการทำงานเกิดขึ้นผ่านกลไกสี่ประการ:
| กลไก | ความถี่ |
|---|---|
| การขาดหายของยีนจากมารดา (de novo deletion) | ประมาณ 70% |
| การกลายพันธุ์ของยีน UBE3A | ประมาณ 10% |
| ภาวะยูนิพาเรนทัลไดโซมีจากพ่อ | ประมาณ 5% |
| ความผิดปกติของการประทับตรายีน | ประมาณ 5% |
การขาดหายของยีนจากแม่ พบบ่อยที่สุด คิดเป็นประมาณ 70% ของผู้ป่วย เกิดจากการขาดหายของยีนแบบใหม่ (de novo) บนโครโมโซม 15q11-q13 ที่มาจากแม่
ภาวะยูนิพาเรนทัลไดโซมีจากพ่อ (UPD) เกิดขึ้นเมื่อได้รับโครโมโซมคู่ที่ 15 ทั้งสองชุดจากพ่อ การไม่มี UBE3A จากแม่ทำให้เกิดโรค
ในความผิดปกติของการประทับตราทางพันธุกรรม รูปแบบการเติมเมทิลของดีเอ็นเอบนอัลลีลของมารดาถูกรบกวน ทำให้การแสดงออกของ UBE3A ถูกยับยั้ง
การวินิจฉัยกลุ่มอาการแองเจิลแมนขึ้นอยู่กับลักษณะทางคลินิก การตรวจทางพันธุกรรม และการถ่ายภาพระบบประสาท เนื่องจากภาพทางคลินิกซ้อนทับกับออทิซึมสเปกตรัมและอื่นๆ การตรวจทางพันธุกรรมจึงจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยที่แม่นยำ
ลักษณะสำคัญต่อไปนี้เป็นแนวทางในการวินิจฉัย
MRI หรือ CT อาจพบความผิดปกติของโครงสร้างในสมองน้อยและสมองใหญ่ อย่างไรก็ตาม ผลการตรวจภาพมักถูกตีความว่าปกติ
มักได้รับการวินิจฉัยในวัยเด็กตอนต้น ความล่าช้าทางพัฒนาการ โรคลมชัก และรูปแบบพฤติกรรมที่จำเพาะมักเป็นตัวกระตุ้น การวินิจฉัยยืนยันโดยการตรวจทางพันธุกรรม
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาให้หายขาดสำหรับกลุ่มอาการแองเจิลแมน การจัดการเน้นที่การจัดการอาการทางระบบประสาทและพฤติกรรมผ่านการรักษาตามอาการแบบสหสาขาวิชาชีพและการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ
ในการทบทวนของ Chang (2020) รายงานผลการผ่าตัดตาเหล่ในเด็กที่มีความบกพร่องทางการมองเห็นจากสมอง: 56% ได้รับการแก้ไขให้เบนแนวนอน ≤10 ไดออปเตอร์ปริซึม (PD), 28% อยู่ในตำแหน่งตา 11–24 PD, และ 16% ≥25 PD โดยผลลัพธ์ไม่ดี1) แนะนำให้ผ่าตัดในกรณีที่การมองเห็นดีขึ้น ตำแหน่งตาคงที่ และควบคุมโรคร่วมทางระบบประสาทได้ดี
ยีน UBE3A เข้ารหัสเอนไซม์ E3 ubiquitin ligase เอนไซม์นี้ควบคุมการย่อยสลายโปรตีนผ่านระบบ ubiquitin-proteasome และมีบทบาทสำคัญในการรักษาความยืดหยุ่นของไซแนปส์
ในเซลล์ประสาทของสมอง UBE3A จากพ่อถูกยับยั้งโดยการประทับตราทางพันธุกรรม ดังนั้น การสูญเสียหน้าที่ของสำเนาจากแม่หมายถึงการไม่มีโปรตีน UBE3A โดยสิ้นเชิงในเซลล์ประสาท
ภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากการสูญเสียการทำงานของ UBE3A มีดังนี้:
ยังไม่เข้าใจกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาของภาวะแทรกซ้อนทางจักษุอย่างสมบูรณ์ สำหรับตาเหล่ สันนิษฐานว่ามีความผิดปกติในการพัฒนาระบบการมองเห็นและความเสียหายของวงจรประสาทที่ควบคุมการเคลื่อนไหวของลูกตา ภาวะสีผิวจางอธิบายได้จากการลดลงของการผลิตเมลานินเนื่องจากการสูญเสียอัลลีลหนึ่งของยีน P (ยีน OCA2) ซึ่งอยู่ในช่วงการขาดหาย 15q11-q13
กำลังมีการวิจัยการบำบัดด้วยยีนเพื่อส่งสำเนาที่ทำงานได้ของ UBE3A ไปยังเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบ วิธีการใช้เวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน (AAV) กำลังถูกทดสอบในแบบจำลองสัตว์
โดยปกติ UBE3A จากพ่อจะถูกยับยั้งในสมองผ่านการถอดรหัส RNA แอนติเซนส์ การบำบัดด้วย ASO มีเป้าหมายเพื่อย่อยสลาย RNA แอนติเซนส์นี้และฟื้นฟูการแสดงออกของ UBE3A จากพ่อ การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินอยู่
กำลังมีการวิจัยเพื่อหายาที่เพิ่มความยืดหยุ่นของไซแนปส์หรือปรับเปลี่ยนเป้าหมายปลายน้ำของเส้นทางการส่งสัญญาณ UBE3A
