Le syndrome d’Angelman (Angelman syndrome ; AS) est un trouble neurodéveloppemental dû à une perte de fonction de la copie maternelle du gène UBE3A situé sur le chromosome 15q11-q13. Il est classé sous le code Q93.51 dans la CIM-10-CM.
Avec le syndrome de Prader-Willi, il est considéré comme un exemple classique de maladie liée à l’empreinte génomique. L’empreinte génomique est un phénomène par lequel une copie d’un gène est réprimée par méthylation, seule la copie non méthylée étant exprimée.
La prévalence estimée est de 1 personne sur 12 000 à 24 000. Il n’y a pas de différence entre les sexes et le diagnostic est généralement posé dans la petite enfance. La prévalence réelle pourrait être plus élevée en raison de cas non diagnostiqués ou non signalés.
Les deux maladies sont causées par des anomalies de la région chromosomique 15q11-q13. Le syndrome d’Angelman est dû à une perte de fonction de l’UBE3A d’origine maternelle, tandis que le syndrome de Prader-Willi est causé par une perte de fonction des gènes d’origine paternelle. Bien qu’il s’agisse d’anomalies d’empreinte dans la même région chromosomique, les tableaux cliniques sont très différents.
La plupart des patients atteints du syndrome d’Angelman présentent une déficience intellectuelle sévère, ce qui rend difficile l’expression des symptômes subjectifs. Les principaux signes remarqués par les parents sont les suivants.
Des signes ophtalmologiques sont présents chez 20 à 80 % des patients.
Signes fréquents
Strabisme : le signe ophtalmologique le plus fréquent chez les patients atteints du syndrome d’Angelman. Déviation horizontale prédominante.
Hypopigmentation de l’iris : l’implication du gène P sur le chromosome 15 est suspectée. Observé comme un iris bleu pâle.
Erreur de réfraction : myopie, hypermétropie et astigmatisme peuvent être observés. L’astigmatisme pourrait être plus fréquent.
Signes peu fréquents
Nystagmus : le plus souvent horizontal.
Taches de Brushfield : taches blanches à la surface de l’iris.
Atrophie optique : rarement rapportée.
Troubles de la motilité oculaire : incluant l’apraxie oculomotrice.
Le gène P est situé sur le chromosome 15 et est impliqué dans la production d’une protéine membranaire importante des mélanosomes. Par conséquent, les patients présentant une délétion 15q11-q13 peuvent présenter une hypopigmentation similaire à l’albinisme oculocutané.
Il peut être présent dès la naissance, mais peut aussi se développer plus tard dans l’enfance. Il peut être intermittent ou constant. Un suivi régulier par un ophtalmologiste est important.
La cause du syndrome d’Angelman est la perte de fonction de la copie maternelle du gène UBE3A. UBE3A code pour une enzyme E3 ubiquitine ligase, qui joue un rôle clé dans la dégradation des protéines et la plasticité synaptique.
La perte de fonction survient par quatre mécanismes.
| Mécanisme | Fréquence |
|---|---|
| Délétion maternelle (délétion de novo) | Environ 70 % |
| Mutation du gène UBE3A | Environ 10 % |
| Disomie uniparentale paternelle | Environ 5% |
| Anomalie d’empreinte | Environ 5% |
La délétion maternelle est la plus fréquente, représentant environ 70% des cas. Elle est due à une délétion de novo dans la région 15q11-q13 d’origine maternelle.
La disomie uniparentale paternelle (UPD) survient lorsque les deux copies du chromosome 15 sont héritées du père. La maladie se développe en raison de l’absence de l’UBE3A d’origine maternelle.
Dans l’anomalie d’empreinte, le motif de méthylation de l’ADN sur l’allèle maternel est perturbé, ce qui supprime l’expression de UBE3A.
Le diagnostic du syndrome d’Angelman repose sur les caractéristiques cliniques, les tests génétiques et l’imagerie cérébrale. Comme le tableau clinique peut chevaucher celui des troubles du spectre autistique, les tests génétiques sont indispensables pour un diagnostic précis.
Les caractéristiques centrales suivantes sont des indices diagnostiques.
L’IRM ou le scanner peuvent révéler des anomalies structurelles du cervelet et du cerveau. Cependant, les résultats d’imagerie sont souvent interprétés comme normaux.
Le diagnostic est généralement posé dans la petite enfance. Les retards de développement, l’épilepsie et les schémas comportementaux caractéristiques en sont souvent le déclencheur. Un test génétique permet de confirmer le diagnostic.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif du syndrome d’Angelman. La prise en charge repose principalement sur un traitement symptomatique multidisciplinaire et une intervention précoce pour les symptômes neurodéveloppementaux et comportementaux.
Dans une revue de Chang (2020), les résultats de la chirurgie du strabisme chez les enfants atteints de déficience visuelle d’origine cérébrale ont montré que 56 % des cas ont été corrigés à un écart horizontal de 10 dioptries prismatiques (DP) ou moins, 28 % ont présenté une position oculaire de 11 à 24 DP, et 16 % ont eu un résultat médiocre avec 25 DP ou plus1). La chirurgie est recommandée chez les patients présentant une amélioration visuelle, une stabilité de la position oculaire et un bon contrôle des comorbidités neurologiques.
Le gène UBE3A code pour une E3 ubiquitine ligase. Cette enzyme régule la dégradation des protéines via le système ubiquitine-protéasome et joue un rôle important dans le maintien de la plasticité synaptique.
Dans les neurones cérébraux, l’UBE3A d’origine paternelle est réprimée par empreinte génomique. Ainsi, la perte de fonction de la copie maternelle entraîne une absence complète de la protéine UBE3A dans les neurones.
Les pathologies causées par la perte de fonction de UBE3A sont les suivantes.
La physiopathologie des complications ophtalmiques n’est pas entièrement élucidée. Pour le strabisme, on suppose une anomalie du développement du système visuel et une atteinte des circuits neuronaux contrôlant les mouvements oculaires. L’hypopigmentation s’explique par une diminution de la production de mélanine due à la perte d’un allèle du gène P (gène OCA2) situé dans la délétion 15q11-q13.
La recherche sur la thérapie génique visant à délivrer une copie fonctionnelle du gène UBE3A aux neurones affectés progresse. Une approche utilisant un vecteur viral adéno-associé (AAV) est étudiée dans des modèles animaux.
L’UBE3A paternel est normalement réprimé dans le cerveau par la transcription d’ARN antisens. La thérapie ASO vise à dégrader cet ARN antisens et à restaurer l’expression de l’UBE3A paternel. Des essais cliniques sont en cours.
Des recherches sont menées pour trouver des médicaments qui améliorent la plasticité synaptique ou modulent les cibles en aval de la voie de signalisation UBE3A.
