Le syndrome de Prader-Willi (PWS) est une maladie génétique causée par l’absence d’expression des gènes paternels dans la région 15q11.2-q13 du chromosome 15. Décrit pour la première fois en 1956, plus de 3 500 articles ont été publiés à ce sujet1). Dans la CIM-10-CM, il est classé sous le code Q87.11.
L’incidence est d’environ 1 naissance sur 20 000 à 25 0003), sans différence entre les sexes. Environ 350 000 à 400 000 personnes dans le monde en sont atteintes. Les types génétiques comprennent une délétion paternelle dans 65 à 75 % des cas, une disomie uniparentale maternelle (UPD) dans 20 à 30 %, et un défaut du centre d’empreinte (IC) dans 1 à 3 %4). La plupart des cas sont sporadiques, et le risque de récidive chez les frères et sœurs est inférieur à 1 % en l’absence de délétion de l’IC.
Le taux d’obésité est élevé : 40 % chez les enfants et 82 à 98 % chez les adultes. Le taux de mortalité annuel est d’environ 3 % dans le PWS, contre environ 1 % dans la population générale3).
QÀ quelle fréquence le syndrome de Prader-Willi survient-il ?
A
Survient chez environ 1 naissance sur 20 000 à 25 000. Il n’y a pas de différence entre les sexes, et environ 350 000 à 400 000 personnes dans le monde en sont atteintes. La plupart des cas sont sporadiques, et le risque de récidive chez les frères et sœurs est inférieur à 1 % en l’absence de délétion du centre d’empreinte.
Période néonatale : hypotonie sévère, difficultés d’alimentation, hypoplasie des organes génitaux externes, hypopigmentation.
Petite enfance : retard du développement moteur (marche à 27 mois, langage à 39 mois). Apparition d’hyperphagie et d’obésité.
Enfance à adolescence : Petite taille due à un déficit en GH, apnée du sommeil (50-100%), convulsions (26%), diabète, scoliose, problèmes comportementaux (similaires au trouble du spectre autistique), arrachage de la peau, troubles cognitifs (100%).
Autres : diminution de la capacité à vomir, augmentation du seuil de douleur.
QQuelle est l'anomalie ophtalmique la plus fréquente dans le syndrome de Prader-Willi ?
A
Le strabisme est le plus fréquent, avec une prévalence de 40%. 91% sont diagnostiqués avant l’âge de 5 ans. Viennent ensuite les erreurs de réfraction : myopie 41%, hypermétropie 25%, astigmatisme 25%. L’amblyopie est également observée dans 16% des cas.
La cause du PWS est l’absence d’expression des gènes paternels dans la région 15q11.2-q13. En raison de l’empreinte génomique, seules les copies paternelles des gènes de cette région sont activées. La perte des copies maternelles est à l’origine du syndrome d’Angelman.
Type génétique
Fréquence
Mécanisme
délétion paternelle
65 à 75 %
Microdélétion 15q11.2-q134)
UPD maternelle
20-30%
Les deux chromosomes 15 proviennent de la mère4)
Défaut du centre d’empreinte
1-3%
Mutation du centre d’empreinte4)
La plupart des cas sont sporadiques, sans facteur de risque spécifique autre qu’un antécédent familial de délétion du chromosome 15q11-q13.
QLe syndrome de Prader-Willi est-il héréditaire ?
A
La plupart des cas surviennent de manière sporadique, avec un risque de récidive inférieur à 1 %. Cependant, en cas de défaut du centre d’empreinte ou de translocation chromosomique, la maladie peut être héréditaire, et un conseil génétique est recommandé pour la planification familiale.
Les caractéristiques cliniques comprennent une hypotonie sévère et des difficultés d’alimentation pendant la période néonatale, une hyperphagie et une obésité après la petite enfance, un retard de développement, un hypogonadisme et une petite taille, qui sont des indices diagnostiques.
Méthode d’examen
Caractéristiques
Taux de détection
Analyse de méthylation
Gold standard
99%
FISH
Détection des délétions uniquement
Environ 75 %
Puce à ADN chromosomique
Identification de l’étendue de la délétion
Délétion uniquement
MS-MLPA
Détection de MKRN3, MAGEL2, etc.4)
Haute sensibilité
Marqueur ADN
Détection de l’UPD
—
L’analyse de la méthylation est la référence et permet de détecter 99 % des cas. Le test FISH est utile mais limité à la détection des PWS par délétion (environ 75 %).
Un diagnostic précoce retarde l’apparition de l’obésité et des complications associées1).
Nouveau-nés et nourrissons : gestion de l’hypotonie, alimentation par sonde parfois nécessaire.
Enfants plus âgés et au-delà : la gestion de l’obésité est au cœur du traitement. Régime alimentaire et contrôle de l’environnement (limitation de l’accès à la nourriture)
Gestion endocrinienne : dépistage et traitement des anomalies hypothalamo-hypophysaires, de l’hypogonadisme et de l’hypothyroïdie. Hormonothérapie sexuelle (œstrogène ± progestatif chez la femme, hCG/testostérone chez l’homme) 4)
Chez les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi (PWS), le traitement par GH est approuvé dans de nombreux pays 2).
Amélioration de la composition corporelle : méta-analyse de 134 cas montrant une augmentation de la masse maigre (LBM) de +2,4 kg et une diminution de la masse grasse de -2,9 kg 2)
Tolérance à l’effort : amélioration de 16 % à 6 mois et de 19 % à 12 mois 2)
Force musculaire : augmentation de 13 %. Endurance à l’effort : augmentation de 17 %. Débit expiratoire de pointe (DEP) : amélioration de 12 %2)
Déficit en GH : observé chez jusqu’à 55 % des patients adultes atteints du SPW2)
Effet de l’arrêt de la GH : augmentation de 22 % de la masse grasse après 12 mois d’arrêt2)
Effets secondaires : œdème périphérique léger, douleurs musculaires, maux de tête (tous transitoires)2)
Contre-indications : diabète mal contrôlé, maladie psychiatrique sévère2)
Le dépistage du strabisme, de l’amblyopie et des troubles de la réfraction est extrêmement important. On effectue une correction de la réfraction (prescription de lunettes) et, si nécessaire, une chirurgie du strabisme.
QQuand faut-il commencer le traitement par hormone de croissance ?
A
Chez les enfants atteints de SPW, le traitement par hormone de croissance est approuvé dans de nombreux pays et une initiation précoce est recommandée. Il permet d’améliorer la composition corporelle (augmentation de la masse maigre, diminution de la masse grasse) et d’améliorer les fonctions motrices. Actuellement, l’extension de l’indication aux patients adultes atteints de SPW est promue au niveau international.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de la maladie
La région 15q11-q13 contient environ 100 gènes et transcrits, dont plus de 12 sont soumis à l’empreinte parentale et ne sont exprimés qu’à partir de la copie paternelle. Les principaux gènes exprimés par le père incluent SNURF-SNRPN, NDN (necdine), MKRN3, MAGEL2 et les snoARN (SNORDs).
SNORD116 est le principal gène candidat pour le syndrome de Prader-Willi (PWS), et son implication a été confirmée dans des cas de délétion atypique présentant un phénotype similaire au PWS1). UBE3A et ATP10A sont des gènes exprimés par la mère et sont des candidats responsables du syndrome d’Angelman.
La délétion du gène OCA2, situé dans la région critique, entraîne une dépigmentation de l’iris et de la choroïde. OCA2 est également le gène responsable de l’albinisme oculocutané de type II.
L’activation du centre de satiété postprandial est retardée ou absente, ce qui altère la réponse de satiété3). Une hyperactivation du système de récompense et une hypoactivation des zones inhibitrices du cortex cérébral sont à la base du comportement hyperphagique3). La dépense énergétique au repos est réduite de 20 à 46 %3).
Koceva et al. (2025) ont rapporté les résultats à long terme du sémaglutide (administration de 0,5 à 2 mg par semaine) chez 3 patients atteints de SPW3). Chez une femme de 28 ans (type UPD), le poids s’est stabilisé à 117 kg ; chez une femme de 39 ans (UPD en mosaïque, après chirurgie métabolique), une perte de poids maximale de 14,4 % a été obtenue ; et chez un homme de 25 ans (type UPD), une perte de poids de 11 % a été observée. La tolérance était bonne dans tous les cas.
Activation des canaux KATP : étudiée comme nouvelle cible thérapeutique pour l’hyperphagie et l’obésité1)
Microbiote intestinal : les caractéristiques du profil du microbiote intestinal des patients atteints de PWS sont analysées, et leur lien avec l’obésité est examiné1)
Injection hebdomadaire d’hormone de croissance : développement en cours pour améliorer l’observance thérapeutique2)
Approbation internationale du traitement par GH chez l’adulte : l’extension de l’indication du traitement par GH aux patients adultes atteints de PWS est promue dans plusieurs pays2)
QExiste-t-il de nouveaux traitements contre l'hyperphagie ?
A
Dans un rapport de cas de 3 patients traités par un agoniste du récepteur GLP-1 (sémaglutide), une stabilisation du poids et une perte de poids de 11 à 14,4 % ont été rapportées. Des recherches ciblant l’activation des canaux KATP et le microbiote intestinal sont également en cours, mais toutes sont encore au stade de la recherche et non établies comme traitement standard.
Godler DE, Butler MG. Special Issue: Genetics of Prader-Willi Syndrome. Genes. 2021;12(9):1429.
Høybye C, Holland AJ, Driscoll DJ. Time for a general approval of growth hormone treatment in adults with Prader-Willi syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):69.
Koceva A, Mlekus Kozamernik K, Janez A, Herman R, Ferjan S, Jensterle M. Case report: Long-term efficacy and safety of semaglutide in the treatment of syndromic obesity in Prader Willi syndrome - case series and literature review. Front Endocrinol. 2025;15:1528457.
Greco D, Vetri L, Ragusa L, et al. Prader-Willi Syndrome with Angelman Syndrome in the Offspring. Medicina. 2021;57(5):460.
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