El síndrome de Prader-Willi (PWS) es un trastorno genético causado por la falta de expresión de genes de origen paterno en la región 15q11.2-q13 del brazo largo del cromosoma 15. Fue descrito por primera vez en 1956, y hasta la fecha se han publicado más de 3500 artículos 1). Se clasifica como Q87.11 en la CIE-10-MC.
La incidencia es de aproximadamente 1 de cada 20 000 a 25 000 recién nacidos vivos 3), sin diferencia de sexo. Afecta a unas 350 000 a 400 000 personas en todo el mundo. Por tipo genético, la deleción paterna representa el 65-75%, la disomía uniparental materna (UPD) el 20-30% y los defectos del centro de impronta (IC) el 1-3% 4). La mayoría de los casos ocurren esporádicamente, y el riesgo de recurrencia en hermanos es inferior al 1% a menos que exista una deleción del IC.
Las tasas de obesidad son altas: 40% en niños y 82-98% en adultos. La tasa de mortalidad anual es de aproximadamente el 3% en el PWS, en comparación con aproximadamente el 1% en la población general 3).
Ocurre en aproximadamente 1 de cada 20,000 a 25,000 recién nacidos. No hay diferencia de sexo, y alrededor de 350,000 a 400,000 personas en el mundo están afectadas. La mayoría de los casos son esporádicos, y el riesgo de recurrencia en hermanos es menor del 1% a menos que haya una deleción del centro de impronta.
Hallazgos Oftalmológicos
Estrabismo: Prevalencia del 40%. El 91% se diagnostica antes de los 5 años, el 42% ha sido operado.
Errores refractivos: Según el registro mundial de PWS, miopía 41%, hipermetropía 25%, astigmatismo 25%, ambliopía 16%.
Hipopigmentación del iris y la coroides: Asociada con la deleción del gen OCA2 en la región crítica.
Otros: Nistagmo, catarata, retinopatía diabética, síndrome de fibrosis muscular extraocular congénita, ectropión uveal congénito.
Hallazgos Sistémicos
Período neonatal: Hipotonia grave, dificultades de alimentación, hipogenitalismo, hipopigmentación.
Infancia: Retraso del desarrollo motor (marcha a los 27 meses, habla a los 39 meses). Aparición de hiperfagia y obesidad.
Niñez a adolescencia: Baja estatura por deficiencia de GH, apnea del sueño (50–100%), convulsiones (26%), diabetes, escoliosis, problemas de conducta (similares al trastorno del espectro autista), arrancamiento de piel, deterioro cognitivo (100%).
Otros: Capacidad reducida para vomitar, umbral del dolor elevado.
El estrabismo es el más común, con una prevalencia del 40%. El 91% se diagnostica antes de los 5 años. Le siguen los errores refractivos, reportándose miopía 41%, hipermetropía 25% y astigmatismo 25%. La ambliopía también se observa en el 16%.
El PWS es causado por la falta de expresión de los genes de origen paterno en la región 15q11.2-q13. Debido a la impronta genómica, solo la copia paterna de los genes en esta región está activa. La pérdida de la copia materna causa el síndrome de Angelman.
| Tipo genético | Frecuencia | Mecanismo |
|---|---|---|
| Deleción paterna | 65–75% | Microdeleción de 15q11.2-q134) |
| UPD materna | 20–30% | Ambos cromosomas 15 provienen de la madre4) |
| Defecto de CI | 1–3% | Mutación del centro de impronta4) |
La mayoría de los casos son esporádicos y no existen factores de riesgo específicos aparte de los antecedentes familiares de deleción de IC.
La mayoría de los casos ocurren de forma esporádica, con un riesgo de recurrencia inferior al 1%. Sin embargo, si es causado por un defecto del centro de impronta o una translocación cromosómica, puede ser hereditario, y se recomienda asesoramiento genético para la planificación familiar.
Las características clínicas que orientan el diagnóstico incluyen hipotonía grave y dificultades de alimentación en el período neonatal, hiperfagia y obesidad desde la primera infancia, retraso del desarrollo, hipogonadismo y talla baja.
| Prueba | Características | Tasa de detección |
|---|---|---|
| Análisis de metilación | Estándar de oro | 99% |
| FISH | Solo detecta el tipo de deleción | Aproximadamente 75% |
| Microarray cromosómico | Identifica la extensión de la deleción | Solo tipo de deleción |
| MS-MLPA | Detección de MKRN3, MAGEL2, etc.4) | Alta sensibilidad |
| Marcadores de ADN | Detección de UPD | — |
El análisis de metilación es el estándar de oro y puede detectar el 99% de los casos. La prueba FISH es efectiva pero limitada a la detección de PWS por deleción (aproximadamente el 75%).
Se ha demostrado que el diagnóstico temprano retrasa la aparición de obesidad y complicaciones relacionadas1).
El manejo del PWS requiere colaboración multidisciplinaria.
La terapia con hormona de crecimiento (GH) está aprobada en muchos países para niños con PWS2).
El cribado de estrabismo, ambliopía y errores refractivos es extremadamente importante. Realizar corrección refractiva (prescripción de gafas) y cirugía de estrabismo según sea necesario.
El tratamiento con hormona de crecimiento está aprobado en muchos países para niños con PWS, y se recomienda su inicio temprano. Mejora la composición corporal (aumento de masa magra, disminución de grasa corporal) y la función motora. Actualmente, se promueve internacionalmente la ampliación de indicaciones a pacientes adultos con PWS.
La región 15q11-q13 contiene aproximadamente 100 genes y transcritos, de los cuales más de 12 están sujetos a impronta y se expresan solo a partir de la copia paterna. Los principales genes de expresión paterna incluyen SNURF-SNRPN, NDN (necdina), MKRN3, MAGEL2 y snoRNAs (SNORDs).
SNORD116 es un gen candidato principal para el PWS, y su participación se ha confirmado en casos de deleción atípica que presentan fenotipo similar al PWS 1). UBE3A y ATP10A son genes de expresión materna y son candidatos causales del síndrome de Angelman.
La deleción del gen OCA2, ubicado en la región crítica, produce hipopigmentación del iris y la coroides. OCA2 es también el gen causante del albinismo oculocutáneo tipo II.
La activación posprandial del centro de saciedad está retrasada o ausente, lo que resulta en una respuesta de saciedad alterada 3). La hiperactivación del sistema de recompensa y la hipoactivación de las regiones inhibitorias corticales subyacen al comportamiento hiperfágico 3). El gasto energético en reposo se reduce entre un 20 y un 46% 3).
Se ha reportado un síndrome con fenotipo similar al PWS debido a mutaciones en el gen MAGEL2.
| Síndrome | Gen causante | Principales hallazgos oftálmicos |
|---|---|---|
| Síndrome de Schaaf-Yang (SYS) | MAGEL2 | Exotropía, miopía, microcórnea, microftalmía, queratocono, ptosis, coloboma |
| Síndrome de artrogriposis grave | MAGEL2 | Hipoplasia del nervio óptico, exotropía, nistagmo, glaucoma juvenil |
| Síndrome de Opitz C | MAGEL2 | Retinosis pigmentaria, estrabismo, coloboma |
Koceva et al. (2025) informaron resultados a largo plazo de semaglutida (0.5–2 mg semanales) en tres pacientes con PWS3). Una mujer de 28 años (tipo UPD) estabilizó su peso en 117 kg, una mujer de 39 años (tipo UPD en mosaico, después de cirugía metabólica) logró una pérdida de peso máxima del 14.4%, y un hombre de 25 años (tipo UPD) mostró una pérdida de peso del 11%. La tolerabilidad fue buena en todos los casos.
En un informe de tres casos, el agonista del receptor GLP-1 (semaglutida) produjo estabilización del peso o una reducción del 11 al 14.4%. También están en curso investigaciones dirigidas a la activación de los canales KATP y la microbiota intestinal, pero todas se encuentran en fase de investigación y no se han establecido como tratamiento estándar.
