La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia genetica causata dalla mancata espressione dei geni paterni nella regione 15q11.2-q13 del braccio lungo del cromosoma 15. Descritta per la prima volta nel 1956, sono stati pubblicati oltre 3.500 articoli1). Nella ICD-10-CM è classificata come Q87.11.
L’incidenza è di circa 1 su 20.000-25.000 nati3), senza differenze di sesso. Nel mondo sono colpite circa 350.000-400.000 persone. I tipi genetici includono una delezione paterna nel 65-75% dei casi, una disomia uniparentale materna (UPD) nel 20-30% e un difetto del centro di imprinting (IC) nell’1-3%4). La maggior parte dei casi è sporadica e il rischio di ricorrenza nei fratelli è inferiore all’1% in assenza di delezione dell’IC.
Il tasso di obesità è elevato: 40% nei bambini e 82-98% negli adulti. Il tasso di mortalità annuale nella PWS è di circa il 3%, rispetto a circa l’1% nella popolazione generale3).
Si verifica con una frequenza di circa 1 su 20.000-25.000 nati. Non c’è differenza tra i sessi e nel mondo ne sono affette circa 350.000-400.000 persone. La maggior parte dei casi è sporadica e il rischio di ricorrenza tra fratelli è inferiore all’1% in assenza di delezione del centro di imprinting.
Reperti oftalmologici
Strabismo : prevalenza 40%. Il 91% viene diagnosticato entro i 5 anni, il 42% è stato operato.
Errori refrattivi : secondo il registro mondiale PWS: miopia 41%, ipermetropia 25%, astigmatismo 25%, ambliopia 16%.
Depigmentazione dell’iride e della coroide : associata alla delezione del gene OCA2 nella regione critica.
Altri : nistagmo, cataratta, retinopatia diabetica, sindrome da fibrosi muscolare oculare congenita, ectropion uveale congenito.
Reperti sistemici
Periodo neonatale : ipotonia grave, difficoltà di alimentazione, ipoplasia dei genitali esterni, ipopigmentazione.
Prima infanzia : ritardo dello sviluppo motorio (deambulazione a 27 mesi, linguaggio a 39 mesi). Comparsa di iperfagia e obesità.
Infanzia-adolescenza : Bassa statura da deficit di GH, apnea notturna (50-100%), convulsioni (26%), diabete, scoliosi, problemi comportamentali (simili al disturbo dello spettro autistico), stuzzicamento della pelle, deficit cognitivo (100%).
Altro : diminuzione della capacità di vomitare, aumento della soglia del dolore.
Lo strabismo è il più comune, con una prevalenza del 40%. Il 91% viene diagnosticato entro i 5 anni. Seguono i difetti di rifrazione: miopia 41%, ipermetropia 25%, astigmatismo 25%. L’ambliopia è presente anche nel 16% dei casi.
La causa della PWS è l’assenza di espressione dei geni di origine paterna nella regione 15q11.2-q13. A causa dell’imprinting genomico, in questa regione vengono attivate solo le copie paterne dei geni. La perdita delle copie materne causa la sindrome di Angelman.
| Tipo genetico | Frequenza | Meccanismo |
|---|---|---|
| delezione paterna | 65-75% | Microdelezione 15q11.2-q134) |
| UPD materna | 20-30% | Entrambi i cromosomi 15 sono di origine materna4) |
| Difetto del centro di imprinting | 1-3% | Mutazione del centro di imprinting4) |
La maggior parte dei casi è sporadica, senza fattori di rischio specifici oltre a una storia familiare di delezione 15q11-q13.
La maggior parte dei casi si verifica sporadicamente, con un rischio di ricorrenza inferiore all’1%. Tuttavia, in caso di difetto del centro di imprinting o traslocazione cromosomica, la malattia può essere ereditaria e si raccomanda una consulenza genetica per la pianificazione familiare.
Le caratteristiche cliniche includono ipotonia grave e difficoltà di alimentazione nel periodo neonatale, iperfagia e obesità dopo la prima infanzia, ritardo dello sviluppo, ipogonadismo e bassa statura, che sono indizi diagnostici.
| Metodo di esame | Caratteristiche | Tasso di rilevamento |
|---|---|---|
| Analisi della metilazione | Gold standard | 99% |
| FISH | Rileva solo delezioni | Circa il 75% |
| Microarray cromosomico | Identifica l’estensione della delezione | Solo delezioni |
| MS-MLPA | Rilevamento di MKRN3, MAGEL2, ecc.4) | Alta sensibilità |
| Marcatore del DNA | Rilevamento dell’UPD | — |
L’analisi della metilazione è il gold standard e rileva il 99% dei casi. Il test FISH è efficace ma limitato alla rilevazione della PWS da delezione (circa il 75%).
Una diagnosi precoce ritarda l’insorgenza di obesità e complicanze correlate1).
La gestione della PWS richiede un approccio multidisciplinare.
Nei bambini con sindrome di Prader-Willi (PWS), la terapia con GH è approvata in molti paesi 2).
Lo screening per strabismo, ambliopia e difetti di refrazione è estremamente importante. Si esegue la correzione refrattiva (prescrizione di occhiali) e, se necessario, la chirurgia dello strabismo.
Nei bambini con PWS, il trattamento con ormone della crescita è approvato in molti paesi e si raccomanda un inizio precoce. Si ottengono miglioramenti nella composizione corporea (aumento della massa magra, riduzione del grasso corporeo) e miglioramento della funzione motoria. Attualmente, l’estensione dell’indicazione ai pazienti adulti con PWS è promossa a livello internazionale.
La regione 15q11-q13 contiene circa 100 geni e trascritti, di cui più di 12 sono soggetti a imprinting e vengono espressi solo dalla copia paterna. I principali geni espressi dal padre includono SNURF-SNRPN, NDN (necdina), MKRN3, MAGEL2 e snoRNA (SNORD).
SNORD116 è il principale gene candidato per la PWS, e il suo coinvolgimento è stato confermato in casi di delezione atipica con fenotipo simile alla PWS1). UBE3A e ATP10A sono geni espressi dalla madre e sono candidati per la sindrome di Angelman.
La delezione del gene OCA2, situato nella regione critica, causa depigmentazione dell’iride e della coroide. OCA2 è anche il gene responsabile dell’albinismo oculocutaneo di tipo II.
L’attivazione del centro della sazietà dopo il pasto è ritardata o assente, compromettendo la risposta di sazietà3). Un’iperattivazione del sistema di ricompensa e una ridotta attivazione delle aree inibitorie della corteccia cerebrale sono alla base del comportamento iperfagico3). Il dispendio energetico a riposo è ridotto del 20-46%3).
È stata riportata una sindrome con fenotipo simile alla PWS causata da mutazioni nel gene MAGEL2.
| Sindrome | Gene causale | Principali reperti oftalmologici |
|---|---|---|
| Sindrome di Schaaf-Yang (SYS) | MAGEL2 | Exotropia, miopia, microcornea, microftalmia, cheratocono, ptosi, coloboma |
| Sindrome da artrogriposi grave | MAGEL2 | Ipoplasia del nervo ottico, exotropia, nistagmo, glaucoma giovanile |
| Sindrome di Opitz C | MAGEL2 | Retinite pigmentosa, strabismo, coloboma |
Koceva et al. (2025) hanno riportato i risultati a lungo termine del semaglutide (somministrazione settimanale di 0,5–2 mg) in 3 pazienti con PWS3). In una donna di 28 anni (tipo UPD), il peso si è stabilizzato a 117 kg; in una donna di 39 anni (tipo UPD a mosaico, dopo chirurgia metabolica) è stata ottenuta una perdita di peso massima del 14,4%; e in un uomo di 25 anni (tipo UPD) è stata osservata una perdita di peso dell’11%. La tollerabilità è stata buona in tutti i casi.
In un report di 3 casi di agonisti del recettore GLP-1 (semaglutide), sono stati riportati stabilizzazione del peso e perdita di peso dell’11-14,4%. Sono in corso anche ricerche mirate all’attivazione dei canali KATP e al microbiota intestinale, ma tutte sono ancora in fase di ricerca e non stabilite come trattamento standard.
