Prader-Willi sendromu (PWS), 15. kromozomun uzun kolundaki 15q11.2-q13 bölgesinde baba kaynaklı genlerin ifade edilememesi sonucu ortaya çıkan kalıtsal bir hastalıktır. İlk kez 1956’da tanımlanmış olup bugüne kadar 3500’den fazla makale yayımlanmıştır 1). ICD-10-CM’de Q87.11 koduyla sınıflandırılır.
Görülme sıklığı yaklaşık 20.000-25.000 canlı doğumda 1’dir3) ve cinsiyet farkı yoktur. Dünya çapında yaklaşık 350.000-400.000 kişi etkilenmiştir. Genetik tiplere göre, paternal delesyon %65-75, maternal uniparental dizomi (UPD) %20-30 ve imprinting merkezi (IC) defekti %1-3 oranında görülür4). Çoğu vaka sporadiktir ve IC delesyonu olmadıkça kardeşlerde tekrarlama riski %1’in altındadır.
Obezite oranı çocuklarda %40, yetişkinlerde %82-98 gibi yüksektir ve yıllık ölüm oranı genel popülasyonda yaklaşık %1 iken PWS’de yaklaşık %3 olarak bildirilmiştir 3).
Yaklaşık 20.000-25.000 doğumda bir görülür. Cinsiyet farkı yoktur ve dünyada yaklaşık 350.000-400.000 kişi etkilenmiştir. Çoğu sporadiktir ve imprinting merkez delesyonu olmadıkça kardeşlerde tekrarlama riski %1’in altındadır.
Oftalmolojik Bulgular
Şaşılık: Prevalans %40. %91’i 5 yaşına kadar teşhis edilir ve %42’si ameliyat olur.
Kırma kusurları: Dünya PWS Kayıt verilerine göre miyopi %41, hipermetropi %25, astigmatizma %25, ambliyopi %16.
İris ve koroidde pigmentasyon kaybı: Kritik bölgedeki OCA2 gen delesyonu ile ilişkilidir.
Diğerleri: Nistagmus, katarakt, diyabetik retinopati, konjenital oküler fibrozis sendromu, konjenital üveal ektropiyon.
Sistemik Bulgular
Yenidoğan dönemi: Şiddetli hipotoni, beslenme güçlüğü, dış genital hipoplazi, pigmentasyon azlığı.
Bebeklik dönemi: Motor gelişim geriliği (27 ayda yürüme, 39 ayda konuşma). Aşırı yeme ve obezite başlangıcı.
Çocukluk-ergenlik dönemi: GH eksikliğine bağlı kısa boy, uyku apnesi (%50-100), nöbet (%26), diyabet, skolyoz, davranış sorunları (otizm spektrum bozukluğu benzeri), deri yolma, bilişsel bozukluk (%100).
Diğer: Kusma yeteneğinde azalma, ağrı eşiğinde artış.
En sık görülen şaşılıktır, prevalansı %40’tır. %91’i 5 yaşına kadar tanı alır. Ardından kırma kusurları gelir: miyopi %41, hipermetropi %25, astigmatizma %25. Ambliyopi de %16 oranında görülür.
PWS’nin nedeni, 15q11.2-q13 bölgesindeki babaya ait genlerin ifade edilememesidir. Genomik damgalama nedeniyle bu bölgedeki genlerin yalnızca babadan gelen kopyası aktiftir. Anneden gelen kopyanın kaybı Angelman sendromuna neden olur.
| Genetik tip | Sıklık | Mekanizma |
|---|---|---|
| Babaya ait delesyon | %65-75 | 15q11.2-q13’te mikrodelesyon4) |
| Maternal UPD | %20-30 | Her iki kromozom 15’in anneden gelmesi4) |
| IC defekti | %1-3 | Baskılama merkezi mutasyonu4) |
Çoğu sporadiktir ve IC delesyonu olan aile öyküsü dışında belirli bir risk faktörü yoktur.
Çoğu vaka sporadik olarak ortaya çıkar ve tekrarlama riski %1’in altındadır. Ancak imprinting merkezi defekti veya kromozomal translokasyon nedeniyle kalıtsal olabilir ve aile planlamasında genetik danışmanlık önerilir.
Klinik özellikler arasında yenidoğan döneminde şiddetli kas tonusu düşüklüğü ve emme güçlüğü, bebeklik sonrası aşırı yeme ve obezite, gelişim geriliği, hipogonadizm ve kısa boy tanı ipuçlarıdır.
| Test Yöntemi | Özellik | Tespit Oranı |
|---|---|---|
| Metilasyon Analizi | Altın Standart | %99 |
| FISH | Sadece delesyon tipini saptar | Yaklaşık %75 |
| Kromozomal mikrodizin | Delesyonun kapsamını belirler | Sadece delesyon tipi |
| MS-MLPA | MKRN3, MAGEL2 vb. tespiti 4) | Yüksek hassasiyet |
| DNA belirteci | UPD tespiti | — |
Metilasyon analizi altın standarttır ve vakaların %99’unu tespit edebilir. FISH testi etkilidir ancak delesyon nedeniyle PWS’yi (yaklaşık %75) tespit etmekle sınırlıdır.
Erken teşhisin obezite ve ilişkili komplikasyonların başlangıcını geciktirdiği gösterilmiştir1).
PWS yönetimi multidisipliner iş birliği gerektirir.
Pediatrik PWS’de büyüme hormonu tedavisi birçok ülkede onaylanmıştır 2).
Şaşılık, ambliyopi ve kırma kusurlarının taranması son derece önemlidir. Kırma kusurunun düzeltilmesi (gözlük reçetesi) ve gerektiğinde şaşılık ameliyatı yapılır.
Çocukluk çağı PWS’de büyüme hormonu tedavisi birçok ülkede onaylanmıştır ve erken başlanması önerilir. Vücut kompozisyonunda iyileşme (yağsız vücut kütlesinde artış, vücut yağında azalma) ve motor fonksiyonlarda iyileşme sağlanır. Günümüzde erişkin PWS hastaları için endikasyonun genişletilmesi uluslararası düzeyde teşvik edilmektedir.
15q11-q13 bölgesinde yaklaşık 100 gen ve transkript bulunur; bunlardan 12’den fazlası imprinting’e uğrar ve yalnızca babadan gelen kopya ifade edilir. Başlıca babadan ifade edilen genler arasında SNURF-SNRPN, NDN (nekdin), MKRN3, MAGEL2 ve snoRNA’lar (SNORD’lar) yer alır.
SNORD116, PWS için ana aday gendir ve PWS benzeri fenotip gösteren atipik delesyon vakalarında SNORD116’nın rolü doğrulanmıştır1). UBE3A ve ATP10A, anneden ifade edilen genlerdir ve Angelman sendromunun neden adaylarıdır.
Kritik bölgede bulunan OCA2 geninin delesyonu, iris ve koroidde depigmentasyona yol açar. OCA2 ayrıca okülokütanöz albinizm tip II’nin neden genidir.
Yemek sonrası tokluk merkezinin aktivasyonu gecikir veya yoktur ve tokluk yanıtı bozulmuştur3). Ödül sisteminin aşırı aktivasyonu ve kortikal inhibisyon bölgelerinin azalmış aktivasyonu aşırı yeme davranışının temelini oluşturur3). Dinlenme enerji harcaması %20-46 oranında azalmıştır3).
MAGEL2 genindeki mutasyon, PWS benzeri bir fenotip gösteren bir sendroma neden olur.
| Sendrom | Sorumlu gen | Başlıca oftalmolojik bulgular |
|---|---|---|
| Schaaf-Yang sendromu (SYS) | MAGEL2 | Ekzotropya, miyopi, mikrokornea, mikroftalmi, keratokonus, pitozis, koloboma |
| Şiddetli eklem kontraktürü sendromu | MAGEL2 | Optik sinir hipoplazisi, ekzotropya, nistagmus, juvenil glokom |
| Opitz C sendromu | MAGEL2 | Retinitis pigmentoza, şaşılık, koloboma |
Koceva ve ark. (2025), PWS’li 3 hastada semaglutidin (haftada 0.5-2 mg doz) uzun dönem sonuçlarını bildirmiştir3). 28 yaşında kadın (UPD tipi) hastada kilo 117 kg’da stabilize olmuş, 39 yaşında kadın (mozaik UPD tipi, metabolik cerrahi sonrası) hastada maksimum %14.4 kilo kaybı elde edilmiş ve 25 yaşında erkek (UPD tipi) hastada %11 kilo kaybı gözlenmiştir. Tüm vakalarda tolerans iyiydi.
GLP-1 reseptör agonistleri (semaglutid) ile ilgili üç vaka raporunda, kilo stabilizasyonu ve %11-14.4 arasında kilo kaybı bildirilmiştir. Ayrıca KATP kanal aktivasyonu ve bağırsak mikrobiyotasını hedef alan çalışmalar da devam etmektedir, ancak bunların hepsi araştırma aşamasındadır ve standart tedavi olarak yerleşmemiştir.
