A síndrome de Prader-Willi (PWS) é uma doença genética causada pela falta de expressão de genes paternos na região 15q11.2-q13 do braço longo do cromossomo 15. Foi descrita pela primeira vez em 1956 e mais de 3.500 artigos foram publicados desde então1). Na CID-10-CM, é classificada como Q87.11.
A incidência é de aproximadamente 1 em 20.000 a 25.000 nascidos vivos3), sem diferença entre os sexos. Cerca de 350.000 a 400.000 pessoas no mundo são afetadas. Quanto aos tipos genéticos, a deleção paterna representa 65-75%, a dissomia uniparental materna (UPD) 20-30% e defeitos do centro de imprinting (IC) 1-3%4). A maioria dos casos ocorre de forma esporádica, e o risco de recorrência em irmãos é inferior a 1%, a menos que haja deleção do IC.
A taxa de obesidade é alta, sendo de 40% em crianças e 82-98% em adultos, e a mortalidade anual é relatada como cerca de 3% na PWS, em comparação com aproximadamente 1% na população geral 3).
Ocorre em aproximadamente 1 em cada 20.000 a 25.000 nascidos vivos. Não há diferença entre os sexos, e cerca de 350.000 a 400.000 pessoas no mundo são afetadas. A maioria dos casos é esporádica, e o risco de recorrência em irmãos é inferior a 1%, a menos que haja uma deleção do centro de imprinting.
Achados oftalmológicos
Estrabismo: prevalência de 40%. 91% são diagnosticados até os 5 anos de idade e 42% são submetidos a cirurgia.
Erro refrativo: de acordo com o registro mundial de PWS, 41% apresentam miopia, 25% hipermetropia, 25% astigmatismo e 16% ambliopia.
Hipopigmentação da íris e coroide: associada à deleção do gene OCA2 na região crítica.
Outros: nistagmo, catarata, retinopatia diabética, síndrome de fibrose muscular congênita, ectrópio uveal congênito.
Achados sistêmicos
Período neonatal: hipotonia grave, dificuldade de sucção, hipoplasia genital externa, hipopigmentação.
Infância: atraso no desenvolvimento motor (marcha aos 27 meses, fala aos 39 meses). Aparecimento de hiperfagia e obesidade.
Infância à adolescência: baixa estatura por deficiência de GH, apneia do sono (50–100%), convulsões (26%), diabetes, escoliose, problemas comportamentais (semelhantes ao transtorno do espectro autista), arrancar a pele, deficiência cognitiva (100%).
Outros: capacidade reduzida de vomitar, limiar de dor elevado.
O estrabismo é o mais comum, com prevalência de 40%. 91% são diagnosticados até os 5 anos de idade. Em seguida, os erros refrativos são frequentes: miopia 41%, hipermetropia 25% e astigmatismo 25%. Ambliopia também é observada em 16%.
A causa da PWS é a falta de expressão dos genes de origem paterna na região 15q11.2-q13. Devido ao imprinting genômico, apenas a cópia paterna dos genes nessa região é ativada. A perda da cópia materna causa a síndrome de Angelman.
| Tipo genético | Frequência | Mecanismo |
|---|---|---|
| Deleção de origem paterna | 65–75% | Microdeleção 15q11.2-q134) |
| UPD materna | 20–30% | Ambos os cromossomos 15 de origem materna4) |
| Defeito do IC | 1-3% | Mutação do centro de imprinting 4) |
A maioria dos casos é esporádica, e não há fatores de risco específicos além do histórico familiar de deleção do IC.
A maioria dos casos ocorre esporadicamente, com risco de recorrência inferior a 1%. No entanto, quando causada por defeitos no centro de imprinting ou translocações cromossômicas, pode ser hereditária, sendo recomendado aconselhamento genético para o planejamento familiar.
As características clínicas que auxiliam no diagnóstico incluem hipotonia grave e dificuldade de sucção no período neonatal, hiperfagia e obesidade na infância, atraso no desenvolvimento, hipogonadismo e baixa estatura.
| Método de exame | Característica | Taxa de detecção |
|---|---|---|
| Análise de metilação | Padrão ouro | 99% |
| FISH | Detecta apenas deleções | Aproximadamente 75% |
| Microarranjo cromossômico | Identificar a extensão da deleção | Apenas tipo deleção |
| MS-MLPA | Detecção de MKRN3, MAGEL2, etc.4) | Alta sensibilidade |
| Marcador de DNA | Detecção de UPD | — |
Análise de metilação é o padrão-ouro, detectando 99% dos casos. O teste FISH é útil, mas limitado à detecção de PWS por deleção (cerca de 75%).
O diagnóstico precoce demonstrou retardar o desenvolvimento da obesidade e complicações associadas1).
O manejo da PWS requer uma abordagem multidisciplinar.
Na PWS pediátrica, o tratamento com hormônio do crescimento (GH) é aprovado em muitos países 2).
A triagem para estrabismo, ambliopia e erros refrativos é extremamente importante. Realizar correção refrativa (prescrição de óculos) e cirurgia de estrabismo quando necessário.
Em crianças com SPW, o tratamento com hormônio do crescimento é aprovado em muitos países e o início precoce é recomendado. Melhora a composição corporal (aumento da massa magra e redução da gordura corporal) e a função motora. Atualmente, a expansão da indicação para pacientes adultos com SPW está sendo promovida internacionalmente.
A região 15q11-q13 contém cerca de 100 genes/produtos de transcrição, e mais de 12 sofrem imprinting, sendo expressos apenas a partir da cópia paterna. Os principais genes de expressão paterna incluem SNURF-SNRPN, NDN (needina), MKRN3, MAGEL2 e snoRNAs (SNORDs).
SNORD116 é o principal gene candidato para PWS, e seu envolvimento foi confirmado em casos de deleção atípica que apresentam fenótipo semelhante ao PWS1). UBE3A e ATP10A são genes de expressão materna e são candidatos causadores da síndrome de Angelman.
A deleção do gene OCA2, localizado na região crítica, causa despigmentação da íris e da coroide. OCA2 também é o gene causador do albinismo oculocutâneo tipo II.
A ativação do centro de saciedade pós-prandial está atrasada ou ausente, resultando em uma resposta de saciedade prejudicada3). A hiperativação do sistema de recompensa e a hipoativação das áreas corticais inibitórias formam a base do comportamento alimentar excessivo3). O gasto energético em repouso está reduzido em 20 a 46%3).
Mutações no gene MAGEL2 foram relatadas como causadoras de uma síndrome com fenótipo semelhante à PWS.
| Síndrome | Gene causador | Principais achados oftalmológicos |
|---|---|---|
| Síndrome de Schaaf-Yang (SYS) | MAGEL2 | Exotropia, miopia, microcórnea, microftalmia, ceratocone, ptose palpebral, coloboma |
| Síndrome de artrogripose grave | MAGEL2 | Hipoplasia do nervo óptico, exotropia, nistagmo, glaucoma de início juvenil |
| Síndrome de Opitz C | MAGEL2 | Retinite pigmentosa, estrabismo, coloboma |
Koceva et al. (2025) relataram os resultados de longo prazo da semaglutida (0,5–2 mg/semana) em 3 pacientes com PWS3). Uma mulher de 28 anos (tipo UPD) teve peso estabilizado em 117 kg, uma mulher de 39 anos (UPD mosaico, após cirurgia metabólica) obteve perda de peso máxima de 14,4%, e um homem de 25 anos (tipo UPD) apresentou perda de peso de 11%. A tolerabilidade foi boa em todos os casos.
Em um relato de três casos com agonistas do receptor GLP-1 (semaglutida), foram relatados estabilização do peso e perda de peso de 11 a 14,4%. Também estão em andamento pesquisas visando a ativação de canais KATP e a microbiota intestinal, mas todas estão em fase de pesquisa e não estabelecidas como tratamento padrão.
