L’apraxie oculomotrice (OMA) désigne un déficit ou une absence de la capacité à initier volontairement des mouvements oculaires, en particulier les saccades.
L’ophtalmologiste américain David Glendenning Cogan a décrit pour la première fois cette condition en 1953. Les patients atteints d’OMA ont des difficultés à diriger consciemment leur regard vers un objet attirant l’attention. Cependant, dans d’autres situations, ils peuvent librement regarder à gauche et à droite. Pour capturer un objet dans leur champ visuel, ils utilisent des mouvements violents de la tête (head thrusting) ou des clignements comme mouvements compensatoires.
Il y a un point notable concernant la terminologie. La véritable « apraxie » fait référence à l’incapacité d’initier volontairement des mouvements appris. Comme les mouvements oculaires ne sont pas considérés comme des mouvements appris, il est discutable de savoir si l’OMA est une véritable apraxie. De plus, dans la maladie de Huntington juvénile, l’OMA est interprétée comme une perte du contrôle volontaire des saccades plutôt qu’un trouble de la planification motrice6).
L’OMA est largement classée en OMA congénitale (type Cogan) et OMA acquise. Dans le premier rapport de Cogan, elle a été décrite comme un trouble du regard horizontal, mais des cas ultérieurs ont rapporté des présentations cliniques variées non limitées à l’horizontale.
QL'apraxie oculomotrice est-elle une véritable « apraxie » ?
A
La véritable apraxie fait référence à l’incapacité d’initier volontairement des « mouvements appris ». Comme les mouvements oculaires ne sont pas considérés comme des mouvements appris, il existe des objections à appeler l’OMA une véritable apraxie. De plus, dans la maladie de Huntington juvénile, elle est interprétée comme une perte du contrôle des saccades volontaires6), et le terme « apraxie » est utilisé pour des raisons historiques.
Difficulté de fixation : Dès la petite enfance, il est difficile de fixer le regard sur une cible. En raison d’un mauvais suivi visuel normal, cela peut être initialement confondu avec une cécité ou un trouble visuel.
Mouvements de tête impulsifs : Lorsqu’on essaie de regarder un objet attirant l’attention, des mouvements violents de la tête apparaissent. Cela devient plus marqué vers l’âge de 6 mois, lorsque le contrôle de la tête est établi.
Symptômes de l’OMA acquise :
Difficulté de déplacement du regard : Il devient difficile de déplacer le regard vers un objet attirant l’attention. La diplopie n’est généralement pas associée (en raison d’un trouble de la conjugaison).
QPourquoi les enfants atteints d'OMA congénitale sont-ils parfois confondus avec des aveugles ?
A
Pendant la petite enfance, les difficultés de fixation et de poursuite visuelle sont marquées, ce qui rend difficile la distinction avec un trouble visuel. Cependant, les mouvements oculaires utilisant le réflexe vestibulo-oculaire (RVO) sont préservés, ce qui permet de maintenir le regard lors des mouvements de la tête. Avec la croissance, des mouvements compensatoires de la tête se développent, rendant évidente la difficulté de fixation et conduisant souvent au diagnostic.
Mouvements de tête impulsifs (head thrust) : Lors du changement de regard vers une nouvelle cible, la tête est tournée de manière excessive dans la direction du regard, l’œil traîne pour attraper la cible, puis la tête revient lentement en position initiale tout en maintenant la fixation. Ce mécanisme utilise le réflexe vestibulo-oculaire (RVO) pour placer la cible devant le regard.
Activation du RVO : La tête est tournée largement jusqu’à dépasser l’objet cible, et la rotation de l’endolymphe dans les canaux semi-circulaires déclenche un mouvement oculaire.
Absence de la phase rapide du nystagmus optocinétique et vestibulaire : la phase rapide ne fonctionnant pas, un « verrouillage » se produit, la phase lente n’est pas inhibée et les yeux dévient jusqu’à leur limite mécanique.
Hypométrie saccadique (saccadic hypometria) et poursuite oculaire à faible gain : les deux sont observées. Les mouvements oculaires verticaux restent généralement normaux.
OMA acquise
Trouble sélectif des saccades volontaires : seules les saccades volontaires sont sélectivement altérées, avec un phénomène de dissociation où certains mouvements oculaires persistent, ce qui est caractéristique.
La saccade verticale est également altérée : Contrairement à la forme congénitale, les mouvements oculaires saccadés verticaux sont également perturbés (point clé de différenciation avec la forme congénitale).
Disparition des mouvements de poursuite : Les mouvements de poursuite peuvent également disparaître, mais le réflexe vestibulo-oculaire est préservé.
Mouvements de tête impulsifs : comme dans la forme congénitale, des mouvements de tête impulsifs peuvent être observés.
Dans l’AOA (ataxie avec opsoclonus-myoclonus), les signes suivants s’ajoutent :
AOA1 : disparition de l’inhibition du réflexe vestibulo-oculaire. Le déclenchement des saccades est normal mais hypométrique et continu.
AOA2 : l’opsoclonus-myoclonus est observé chez environ 51 % des patients. Les mouvements de secousse de la tête ne concernent que certains patients.
AOA4 (nouveau phénotype) : des cas présentant opsoclonus-myoclonus, dysarthrie cérébelleuse, dystonie et ataxie de la marche, avec possibilité de marche autonome jusqu’à l’âge adulte, ont été rapportés1).
Maladie de Huntington juvénile : retard d’initiation des saccades (opsoclonus-myoclonus) et paralysie du regard vers le haut apparaissent, évoluant vers une paralysie oculomotrice complète6).
On pense qu’il s’agit d’une maladie génétique, mais le mode de transmission n’est pas spécifié et elle est idiopathique. Les infections pendant la grossesse et la période périnatale sont considérées comme des facteurs de risque. Elle peut être associée à un retard de développement, une hypotonie et des troubles du langage. Les mouvements oculaires horizontaux saccadés et lisses sont tous deux absents, ce qui suggère une perturbation de la communication avec le cerveau.
Dans les lésions frontales et frontopariétales bilatérales aiguës, les saccades et les mouvements de poursuite disparaissent (le réflexe vestibulo-oculaire est préservé). Les principales causes sont les suivantes.
Lésion bilatérale de l’hémisphère cérébral postérieur
Trouble du champ oculaire frontal (FEF) · Infarctus bilatéral des ganglions de la base
Dégénérescence spinocérébelleuse · Chorée de Huntington · Atrophie olivopontocérébelleuse
Encéphalopathie anoxique (après arrêt cardiaque ou pontage coronarien)
Syndrome de Balint : une forme d’OMA acquise. Lésion du lobe pariétal à occipital, présentant la triade : paralysie du regard psychique, ataxie optique et trouble de l’attention visuelle.
Causes génétiques (principaux groupes de maladies associées à l’OMA)
Les principales caractéristiques cliniques de chaque type sont présentées ci-dessous.
AOA1 (EOAH) : ataxie cérébelleuse, chorée, troubles cognitifs, neuropathie sensitivomotrice. Hypoalbuminémie, hypercholestérolémie, élévation de l’AFP. Fréquent au Japon et au Portugal.
AOA4 : symptômes extrapyramidaux sévères, neuropathie, progression rapide, atrophie cérébelleuse. Deuxième ataxie récessive autosomique la plus fréquente au Portugal après l’ataxie de Friedreich1).
A-T : ataxie, chorée, myoclonies, télangiectasies conjonctivales. OMA horizontale et verticale (environ 1/3). AFP élevée. Risque accru de leucémie et de lymphome.
Syndrome de Joubert : signe de la dent molaire, ataxie tronculaire, OMA, anomalies du rythme respiratoire, hypotonie, déficience intellectuelle7).
Maladie de Huntington juvénile : l’OMA peut être un symptôme initial (environ 20%). Parkinsonisme, dystonie, ophtalmoplégie progressive6).
Les autres maladies associées comprennent l’abetalipoprotéinémie (carence en vitamine E), le syndrome d’Alagille, le syndrome de Cockayne, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C et la maladie de Wilson.
QComment distinguer les différents types d'ataxie avec OMA (AOA) ?
A
Le diagnostic différentiel repose sur la combinaison des profils de biomarqueurs (AFP, albumine, cholestérol), de l’âge de début et de la présence ou non de neuropathie. L’AOA1 se caractérise par une hypoalbuminémie, tandis que l’AOA2 présente une élévation de l’AFP dans 98 % des cas et peut s’associer à une insuffisance ovarienne2). L’ataxie-télangiectasie (A-T) s’accompagne d’une diminution des immunoglobulines et d’un risque de tumeur maligne. Un test génétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic.
L’OMA est principalement diagnostiquée cliniquement. Dans les cas congénitaux, la première étape du diagnostic consiste à confirmer les mouvements caractéristiques de la tête (head thrust) et la conversion du regard utilisant le VOR. La confirmation de la disparition de la phase rapide du nystagmus induit par le test rotatoire est utile pour le diagnostic.
Les résultats neuroradiologiques peuvent être normaux. L’IRM est l’examen d’imagerie le plus important, avec une évaluation ciblée de la fosse postérieure et du vermis cérébelleux.
Atrophie/hypoplasie du vermis cérébelleux : observée dans de nombreuses maladies sous-jacentes de l’OMA.
Anomalies du corps calleux (peu fréquentes) et anomalies du quatrième ventricule ont également été rapportées.
AOA4 : L’IRM montre une atrophie cérébelleuse dans tous les cas1).
AOA2 : Atrophie cérébelleuse marquée du vermis et des hémisphères à l’IRM. Le tronc cérébral est préservé 2).
Tests génétiques : réalisés en cas de suspicion d’AOA1 ou AOA2. Un panel de séquençage de nouvelle génération (NGS) est utile 5).
Western blot : dans l’AOA2, une diminution de la séna taxine peut être confirmée. Des protéines ATM et aprataxine normales permettent d’exclure l’A-T et l’AOA1 3).
Études de conduction nerveuse : dans l’AOA2, une neuropathie sensitivomotrice axonale peut être détectée 2, 3).
Test de répétition de triplets : si la maladie de Huntington juvénile est un diagnostic différentiel, le test du nombre de répétitions CAG est essentiel. Il ne peut pas être détecté par séquençage d’exome ou microréseau, donc un test séparé est nécessaire 6).
Les éléments particulièrement importants pour le diagnostic différentiel sont présentés ci-dessous.
Ataxie infantile + OMA : A-T, AOA1, AOA2, syndrome de Joubert, maladie de Niemann-Pick de type C
OMA + parkinsonisme : maladie de Huntington juvénile, AOA2, maladies liées à PLA2G6
Les mouvements compensatoires de la tête ont tendance à régresser spontanément avec la croissance grâce à l’amélioration des saccades et à l’acquisition de stratégies compensatoires. Dans l’OMA congénitale, il est essentiel de rechercher la présence de maladies associées. La rééducation des troubles du système nerveux central liés à la vision peut être efficace dans certains cas.
Le traitement se concentre sur la cause sous-jacente. Une prise en charge des accidents vasculaires cérébraux, des maladies dégénératives ou métaboliques est effectuée en fonction de l’étiologie.
AOA1 : Aucun traitement spécifique à ce jour. La rééducation (physiothérapie, ergothérapie, orthophonie) est au cœur de la prise en charge5).
AOA2 : Mise en œuvre de physiothérapie, ergothérapie et orthophonie comme soins de soutien. Supplémentation en calcium et vitamine D pour le risque d’ostéoporose 2). Conseil génétique recommandé 2).
Gestion de l’épilepsie dans l’AOA4 : Un cas sans récidive de crises a été rapporté avec lévétiracétam (3 g/jour) + topiramate (200 mg/jour) 1). Un cas géré avec phénobarbital (100 mg/jour) a également été rapporté 1).
Gestion des lipides dans l’AOA4 : Atorvastatine 10 mg/jour a été utilisé 1).
HD juvénile : Aucun traitement curatif ; traitement symptomatique pour l’épilepsie, la dystonie et la spasticité 6).
Une prise en charge par une équipe multidisciplinaire comprenant la famille, les infirmières, les pédiatres, les neurologues, les physiothérapeutes, les conseillers en génétique et les éducateurs est recommandée.
QL'OMA peut-elle être améliorée par un traitement ?
A
Le type congénital de Cogan a tendance à s’améliorer spontanément avec la croissance, les mouvements impulsifs de la tête diminuant, et une stratégie compensatoire des saccades est acquise. En revanche, pour les ataxies héréditaires comme AOA1, AOA2 et AOA4, il n’existe pas de traitement curatif, et les soins se concentrent sur le traitement symptomatique et la rééducation 5). Dans l’OMA acquise, le traitement approprié de la maladie sous-jacente est la clé de l’amélioration des symptômes.
Des problèmes de développement des structures nerveuses impliquées dans les mouvements oculaires horizontaux volontaires sont suggérés comme cause.
Champs oculaires frontaux (FEF) : Situés dans l’aire de Brodmann 8, ils déclenchent les saccades vers le côté controlatéral.
Colliculus supérieur : Impliqué dans le contrôle des saccades guidées visuellement.
Formation réticulaire pontique paramédiane (PPRF) : centre du mouvement oculaire horizontal.
Faisceau longitudinal médial (FLM) : relie le noyau du nerf abducens et le noyau du muscle droit médial du nerf oculomoteur, coordonnant les mouvements oculaires conjugués.
Des lésions de la fosse postérieure, en particulier du vermis cérébelleux, sont également suggérées, et l’évaluation par IRM est importante. Le fait que les symptômes oculaires des enfants s’améliorent avec la croissance soutient cette hypothèse de « problème développemental », mais le retard de développement persiste souvent.
Le mécanisme principal est le blocage de l’entrée corticale dû à une lésion des voies descendantes des champs oculaires frontaux et pariétaux vers le colliculus supérieur et le tronc cérébral.
Les informations concernant les mouvements oculaires saccadés sont transmises de l’aire 8 du lobe frontal au PPRF controlatéral.
Les informations de poursuite lisse sont transmises de l’aire 19 du lobe occipital au PPRF ipsilatéral.
Le réflexe vestibulo-oculaire est préservé car il ne passe pas par le PPRF mais va des canaux semi-circulaires au nerf vestibulaire, puis au noyau vestibulaire, et directement au noyau abducens controlatéral.
Cette différence de voie explique pourquoi le VOR est préservé dans les lésions situées au-dessus du PPRF.
Physiopathologie moléculaire de l’AOA1 : L’aprataxine (famille des triades histidine) codée par le gène APTX est impliquée dans la réparation par excision de nucléotides et la réparation des cassures simple brin de l’ADN5). La déstabilisation de l’aprataxine entraîne une accumulation de cassures simple brin de l’ADN, provoquant une neurodégénérescence5). La mutation la plus fréquente au Japon est c.689-690insT, tandis qu’au Portugal, c.837G>A est fréquente5).
Physiopathologie moléculaire de l’AOA2 : La sénataxine (hélicase ADN/ARN de 2 677 acides aminés) codée par le gène SETX est impliquée dans la régulation transcriptionnelle, le traitement de l’ARN, le maintien de la stabilité génomique, la réponse aux dommages de l’ADN, la neurogenèse et la régulation de l’autophagie3, 4). La plupart des mutations sont concentrées dans le domaine hélicase ADN/ARN C-terminal (acides aminés 1931-2456)3).
Les mutations de type perte de fonction (loss-of-function) entraînent l’AOA2 (autosomique récessive). Les mutations de type gain de fonction (gain-of-function) entraînent la SLA4 (autosomique dominante), produisant des phénotypes de maladies contrastés4). L’analyse WGCNA (analyse de réseau de co-expression génique pondérée) a montré que l’AOA2 et la SLA4 ont des profils d’expression génique différents4).
Physiopathologie moléculaire de l’AOA4 : La protéine PNKP codée par le gène PNKP est impliquée dans les voies de réparation des cassures simple brin (SSB) et double brin (DSB) de l’ADN1). Initialement associée à l’encéphalopathie épileptique infantile précoce de type 10, elle a ensuite été identifiée comme une ataxie avec OMA1). Il n’y a pas de corrélation claire entre le type/position de la mutation et le phénotype, et des interactions gène-environnement pourraient être impliquées1).
Physiopathologie de l’OMA dans la maladie de Huntington : Le mécanisme principal serait un dysfonctionnement de la voie de projection descendante des champs oculaires frontaux/pariétaux/corticaux vers les ganglions de la base, puis le colliculus supérieur, le tronc cérébral et le cervelet6). Plus le nombre de répétitions CAG est élevé, plus les anomalies oculaires ont tendance à apparaître précocement6). Les troubles de la coordination tête-œil reflètent un dysfonctionnement cérébelleux, avec une latence des mouvements oculaires plus importante par rapport aux mouvements de la tête6).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Freitas et al. (2021) ont rapporté de nouvelles mutations PNKP (c.1029+2T>C et c.1221_1223del en hétérozygotie composite) chez deux sœurs âgées de 52 et 58 ans 1). Alors que tous les patients AOA4 antérieurs devenaient dépendants du fauteuil roulant à l’adolescence, ces cas ont conservé une marche autonome jusqu’à l’âge adulte et présentaient une épilepsie. Ces observations indiquent un élargissement du spectre clinique de l’AOA4, soulignant l’importance de reconnaître cette maladie chez les patients adultes.
AOA2 et insuffisance ovarienne / troubles de la reproduction
Kinkar et al. (2021) ont rapporté une insuffisance ovarienne (FSH 30,19 UI/L, LH 28,78 UI/L, équivalent ménopause) chez une femme de 21 ans atteinte d’AOA2 avec une délétion hétérozygote de l’exon 6 de SETX 2). Cette observation suggère un nouveau rôle du gène SETX dans la spermatogenèse et le développement des cellules germinales, et recommande des tests hormonaux et une évaluation de la fertilité chez tous les patients AOA2.
Interprétation des variants et détermination du polymorphisme dans l’AOA2
Perry et al. (2021) ont identifié deux mutations pathogènes claires de SETX chez un garçon de 16 ans3). Les changements de séquence supplémentaires c.1807A>G et c.1957C>A sont relativement fréquents dans gnomAD (691/143 320 et 916/143 216 respectivement), suggérant qu’il s’agit probablement de polymorphismes bénins. Ce rapport souligne l’importance de l’interprétation des polymorphismes et des mutations pathogènes dans les tests par panel de gènes.
Élargissement du spectre des maladies liées à SETX et diagnostic fonctionnel par RNA-seq
Hadjinicolaou et al. (2021) ont rapporté une neuropathie sévère à début précoce chez deux patients non apparentés porteurs de la mutation de novo p.Thr8Met de SETX4). L’analyse WGCNA (Weighted Gene Co-expression Network Analysis) a identifié une signature transcriptionnelle spécifique à la SLA4, suggérant un potentiel outil de diagnostic fonctionnel utilisant le RNA-seq.
Albaradie et al. (2022) ont rapporté que 18 mutations pathogènes du gène APTX ont été identifiées dans 39 familles5). La mutation p.Pro206Leu/p.Val263Gly est moins sévère (troubles de la marche légers, OMA légère, absence de troubles cognitifs) que la mutation c.689-690insT, qui présente un taux plus élevé d’incapacité à marcher, un début précoce et un phénotype plus sévère avec hypoalbuminémie. Cela suggère que le génotype pourrait aider à la prédiction du pronostic.
L’OMA comme indicateur précoce de la maladie de Huntington juvénile
Innes et al. (2023) ont rapporté le cas d’un garçon de 14 ans chez qui l’OMA était le premier symptôme de la maladie de Huntington juvénile (CAG 74)6). Cela souligne l’importance d’un diagnostic différentiel actif de la MH juvénile chez les adolescents présentant une OMA et un parkinsonisme. Le test de répétition de triplets est essentiel car il ne peut pas être détecté par les tests de microréseau ou d’exome.
Pathogénicité des mutations synonymes dans le syndrome de Joubert
Tuncel et al. (2021) ont rapporté un patient atteint du syndrome de Joubert avec une mutation synonyme homozygote c.2106G>A dans AHI17). Cela suggère que les mutations synonymes peuvent affecter l’épissage, soulignant l’importance de ne pas les négliger dans le diagnostic moléculaire des ciliopathies.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
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