L’ataxie spinocérébelleuse (ASC) est un groupe de maladies neurodégénératives héréditaires à progression lente. Elle désigne l’ataxie cérébelleuse autosomique dominante (ACAD), due à une dégénérescence du cervelet ou de ses voies associées.
La prévalence est de 1 à 5 personnes pour 100 000 habitants. Les SCA sont numérotées de SCA1 à SCA40, et de nouveaux types spécifiques sont encore découverts. La SCA3 (maladie de Machado-Joseph) est la plus courante dans le monde, suivie par SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 et SCA8, chacune représentant au moins 2 % de l’ensemble des SCA.
Dans la population européenne, environ 15 à 30 % des ataxies cérébelleuses tardives (LOCA) seraient attribuables à la SCA27B. Dans une cohorte allemande, la SCA27B représentait 16 % des patients atteints d’ataxie génétiquement confirmée, se classant au deuxième rang après la SCA3 (19 %) 6).
L’âge d’apparition est généralement compris entre 30 et 50 ans, mais des cas ont été rapportés de l’enfance jusqu’à 70 ans. Pour la SCA27B, l’âge moyen est de 57,46 ans (extrêmes : 6 à 80 ans), soit un peu plus tardif 6).
Un aperçu des signes ophtalmologiques est le suivant. Ils présentent une variété de manifestations telles que paralysie des muscles oculaires, atrophie optique, rétinite pigmentaire, nystagmus et anomalies des saccades, qui diffèrent selon le type de SCA.
Ils sont numérotés de SCA1 à SCA40, et plus de 40 types ont été identifiés. Le plus courant dans le monde est le SCA3 (maladie de Machado-Joseph), tandis qu’au Japon, les types SCA6 et SCA31 sont également fréquents.
Au début, cela commence par des troubles de la marche et de l’équilibre, puis des symptômes ophtalmologiques s’ajoutent avec la progression.
Les troubles oculomoteurs cérébelleux typiques incluent des troubles de la fixation (nystagmus, saccades intempestives), une dysmétrie des saccades, des anomalies de la poursuite, et un déficit du réflexe vestibulo-oculaire (RVO). On observe également une oscillopsie, un nystagmus battant vers le bas, des ondes carrées (SWJs) et des mouvements de poursuite en escalier. Parmi les ataxies spinocérébelleuses héréditaires (SCD) fréquentes au Japon, les types SCA6 et SCA31 ne présentent que des symptômes cérébelleux, tandis que le type SCA3 associe une paralysie des muscles oculaires externes et un syndrome parkinsonien.
Les principales observations ophtalmologiques par type de SCA sont présentées ci-dessous.
SCA1 et SCA2
SCA1 : Anomalie de mesure principalement due à des saccades excessives. Peut s’accompagner d’une atrophie optique (environ 33 %), d’un scotome central et d’un trouble de la vision des couleurs.
SCA2 : Ralentissement marqué des saccades dès le début de la maladie. Les nystagmus évoqués par le regard et les anomalies de mesure des saccades sont rares, ce qui permet de la distinguer des autres SCA.
SCA3, SCA6 et SCA7
SCA3 : Rétraction palpébrale avec paralysie oculomotrice (“saillie des paupières”), nystagmus évoqué par le regard et ésotropie par insuffisance de divergence sont caractéristiques.
SCA6 : le nystagmus battant vers le bas (downbeat nystagmus) est un signe caractéristique.
SCA7 : dégénérescence rétinienne, rétinite pigmentaire, dyschromatopsie bleu-jaune précoce. Le pronostic visuel peut être défavorable.
Le SCA7 est le type représentatif qui provoque une dégénérescence rétinienne et une rétinite pigmentaire, avec une dyschromatopsie bleu-jaune précoce. Des cas de rétinite pigmentaire ont également été rapportés dans le SCA3. Lorsqu’une atteinte rétinienne est présente, le pronostic visuel peut être particulièrement mauvais.
La plupart des SCA sont hérités de manière autosomique dominante, souvent par expansion de répétitions de nucléotides CAG.
La correspondance entre les types de SCA et les principaux gènes responsables / types de répétitions est la suivante.
| Type de SCA | Gène/mutation responsable | Type de répétition/mutation |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Gènes spécifiques à chaque type | Expansion de répétitions de trinucléotides (CAG, etc.) |
| SCA10/31 | Gènes spécifiques à chaque type | Expansion de répétitions de pentanucléotides |
| SCA27B | FGF14 | Répétition de six bases (GAA) |
| SCA5/11/13/14/21/28, etc. | Gène spécifique à chaque type | Mutation habituelle (mutation ponctuelle, etc.) |
Les détails de chaque type sont présentés ci-dessous.
Dans les SCA causées par une expansion de répétitions, le nombre de répétitions dans le gène a tendance à augmenter au fil des générations. C’est ce qu’on appelle l’anticipation génétique. Plus le nombre de répétitions est élevé, plus l’apparition est précoce et les symptômes graves. Même si le parent est peu atteint, l’enfant peut être gravement affecté.
Tous les types de SCA présentent des troubles moteurs progressifs, sans signe pathognomonique unique. L’approche suivante est importante pour le diagnostic différentiel.
L’enregistrement par électro-oculographie (EOG) est recommandé. Un enregistrement bidimensionnel horizontal et vertical, voire tridimensionnel incluant la torsion, est souhaitable. Les paramètres à évaluer sont les suivants.
Essentiel pour le diagnostic final. Les panels de tests commerciaux couvrent les principaux types tels que SCA1-8, 12, 17, 27B. Le diagnostic définitif est obtenu par l’histoire familiale et la détection de mutations génétiques.
L’IRM cérébrale montre une atrophie cérébelleuse commune à de nombreux types de SCA. Dans SCA27B, 70,28% présentent une atrophie cérébelleuse, progressant du vermis aux hémisphères6). Dans SCA12, une atrophie cérébelleuse de 34,7%, une atrophie cérébrale de 16,3%, une combinaison des deux de 34,7% et un résultat normal de 6,1% ont été rapportés1).
Il est important d’exclure les ataxies non héréditaires traitables.
Il n’existe pas de traitement curatif ; le traitement est principalement symptomatique.
Dans la SCA12, les médicaments suivants sont utilisés. Les taux d’utilisation (réponses multiples) étaient : amantadine (100-300 mg/jour) 53 %, propranolol (20-60 mg/jour) 53 %, benzodiazépines 42,8 %, primidone (250-500 mg/jour) 28,5 %, L-Dopa (400-600 mg/jour) 10,2 %, trihexyphénidyle (6-12 mg/jour) 6,1 %, baclofène (20-40 mg/jour) 4 %1).
En physiothérapie, des aides comme des cannes, des déambulateurs et des fauteuils roulants sont utilisées.
Les agonistes GABAB peuvent être très efficaces contre le nystagmus vertical et le nystagmus alternant périodique. Le baclofène est utile pour le nystagmus alternant périodique, et la gabapentine pour améliorer le nystagmus évoqué par le regard. L’effet des médicaments varie selon le type d’SCA et le type de nystagmus.
Lorsque la répétition CAG dépasse le seuil de 35 à 40 unités, la chaîne de polyglutamine subit des changements de conformation anormaux et une agrégation, interférant avec d’autres protéines neuronales. Les inclusions neuronales sont une caractéristique pathologique des maladies à polyglutamine, et bien que la protéine pathogène soit largement exprimée dans tout le système nerveux, seuls certains sous-ensembles de neurones montrent une vulnérabilité.
Concernant l’intersection pathologique entre la SEP et les SCA, il a été montré que l’ataxine-1 possède des propriétés immunomodulatrices et que la forme mutante augmente la sévérité de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) 4). Il est suggéré que les allèles associés aux SCA pourraient augmenter la susceptibilité à la SEP.
Ce médicament a été identifié comme candidat pour l’ataxie spinocérébelleuse (SCA) par repositionnement pharmacologique computationnel.
Miura et al. (2023) ont mené un essai pilote sur 6 patients (50 mg/jour, 24 semaines)3). Quatre patients ont terminé l’étude, dont 3 (75%) ont montré une amélioration du score ICARS (Cas 1 : SCA6 de 46 à 45, Cas 3 : SCA36 de 53 à 44). Le mécanisme suspecté est un blocage des canaux sodiques voltage-dépendants. Cependant, une aggravation de l’ataxie a été rapportée avec 50 mg/jour dans la SCA17, nécessitant une attention particulière.
L’efficacité thérapeutique est étudiée pour SCA27B. Dans deux petites cohortes, 86% (6/7 cas) et 75% (21/28 cas) ont montré une réponse positive 6).
La lamotrigine a été rapportée comme efficace pour réduire l’ataxie de la marche dans SCA3. Comme le topiramate, on pense qu’elle inhibe la libération de glutamate 3). La dalfampridine est un médicament pour la SEP (bloqueur des canaux potassiques voltage-dépendants) et son utilisation expérimentale dans l’ataxie héréditaire est étudiée 4).
Une amélioration du score de tremblement a été rapportée chez un patient atteint de SCA12 après stimulation bilatérale de la zona incerta par SCP 1). Cependant, il existe un problème d’aggravation de l’ataxie avec les paramètres de stimulation nécessaires au contrôle du tremblement.
Bien qu’elle soit considérée comme le traitement le plus idéal pour l’ACS, des preuves cliniques suffisantes ne sont pas encore établies. Le concept de silençage allèle-spécifique a été proposé 5).
