SCA1・SCA2
脊髓小腦萎縮症的眼科徵候
一目瞭然的重點
Section titled “一目瞭然的重點”1. 脊髓小腦失調症的眼科徵象
Section titled “1. 脊髓小腦失調症的眼科徵象”脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia; SCA）是一組緩慢進展的遺傳性神經退化性疾病。指體染色體顯性小腦萎縮症（ADCA），由小腦或其相關路徑退化所引起。
盛行率為每10萬人1至5人。目前已編號至SCA1至SCA40，特定類型仍在增加中。SCA3（馬查多-約瑟夫病）是全球最常見的類型，其次為SCA1、SCA2、SCA6、SCA7、SCA8，各佔所有SCA至少2%。
在歐洲人口中，約15至30%的遲發性小腦萎縮症（LOCA）被認為是SCA27B。在德國的一個世代研究中，經遺傳學確診的萎縮症患者中，SCA27B佔16%，僅次於SCA3（19%）而位居第二6)。
發病年齡通常為30至50歲，但也有從兒童期至70多歲的報告。SCA27B的平均發病年齡為57.46歲（範圍6至80歲），略晚6)。
眼科徵候的概要如下。可呈現眼肌麻痺、視神經萎縮、視網膜色素變性、眼震、掃視異常等多種多樣的表現，因SCA類型而異。
Q
SCA有多少種類型？
A
SCA1至SCA40已編號，已確認40種以上。全球最常見的是SCA3（馬查多-約瑟夫病），在日本則以SCA6型、SCA31型等較多。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”初期以步行及平衡障礙開始，隨著病程進展，眼科症狀會隨之出現。
- 複視：在SCA3中，64%至75%的患者自覺有複視2)。在SCA27B的一項815例系統性回顧中，54.05%的患者出現複視6)。
- 動搖視：因固視障礙或眼震，感覺視野晃動。
- 視力下降：SCA7早期即出現視力下降。主要原因是視網膜變性。
- 色覺異常：SCA7早期會自覺藍黃色覺異常。
小腦性眼球運動障礙的代表性表現包括固視障礙（眼震、衝動性眼球運動混入）、跳視測量異常、平穩追蹤異常、前庭動眼反射（VOR）增益障礙。也可見震動幻視、下向眼震、矩形波律動（SWJs）、階梯狀追蹤運動。在日本常見的遺傳性脊髓小腦變性症（SCD）中，SCA6型、SCA31型僅表現小腦症狀，SCA3型則合併外眼肌麻痺或帕金森症候群。
以下列出各SCA類型的主要眼科表現。
SCA3・SCA6・SCA7
- SCA12：在49例的队列中，报告有缓慢扫视26.5%、间断性追踪运动28.6%、眼震20.4%1)。95.9%出现震颤，73.5%出现共济失调。
- SCA21：表现为眼球运动障碍，伴有肌张力障碍和肌阵挛7)。
- SCA27B：在815例的回顾中，异常扫视追踪80.69%、眼震71.15%（其中下向眼震47.96%）、复视54.05%6)。
- SCA28：水平眼震、眼肌麻痹、眼睑下垂。由AFG3L2基因突变引起5)。
- SCAR10（體染色體隱性）：可觀察到過大跳視、緩慢跳視、間斷性追蹤運動8)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”SCA大多為體染色體顯性遺傳，且多由CAG核苷酸重複序列的延長所導致。
- 聚麩胺酸疾病：CAG重複序列被轉譯為聚麩胺酸蛋白質，引發毒性功能獲得。
- 表現促進現象（anticipation）：隨著世代更迭，重複次數增加，傾向於更早發病且病情更嚴重。然而，在SCA27B中，也有報告指出父系遺傳時GAA重複序列會縮短的案例6)。
- 外顯率：大多數SCA的外顯率非常高。SCA8是不完全外顯的例外4)。
SCA型與主要致病基因及重複類型的對應如下。
| SCA型 | 致病基因/突變 | 重複/突變類型 |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | 各型特有的基因 | 三核苷酸（CAG等）重複擴增 |
| SCA10/31 | 各型特有的基因 | 五核苷酸重複擴增 |
| SCA27B | FGF14 | 六鹼基（GAA）重複擴增 |
| SCA5/11/13/14/21/28等 | 各型特有的基因 | 常見突變（點突變等） |
各類型的詳細說明如下。
- SCA12：PPP2R2B基因5’UTR區域的CAG重複。致病範圍為40以上，平均53.26 ± 6.10（40～72）1)。
- SCA27B：FGF14基因第1內含子的GAA重複擴增。300以上為致病，250～299可能降低外顯率6)。
- SCA28：AFG3L2基因的錯義突變。起因於粒線體內膜品質管理系統的障礙5)。
Q
什麼是表現促進現象（anticipation）？
A
在由重複序列擴增引起的SCA中，基因的重複次數往往隨著世代增加而增加。這稱為表現促進現象。重複次數越多，發病越早，症狀越嚴重。即使父母症狀輕微，子女也可能出現重症。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”所有SCA類型均表現為進行性運動障礙，無單一決定性徵兆。鑑別診斷需採用以下重要方法。
眼球運動檢查
Section titled “眼球運動檢查”建議使用眼電圖（EOG）記錄。最好能進行水平、垂直的二維記錄，以及包含旋轉的三維記錄。探討參數如下。
- 視覺誘導跳視：潛伏期與振幅
- 平穩追蹤：增益
- VOR：增益
- 固視：眼振波形、矩形波潛時、鋸波緩徐相波形
最終診斷必須進行基因檢測。市售檢測套組可涵蓋SCA1~8、12、17、27B等主要類型。透過家族史與基因變異檢測可獲得確診。
- SCA12：確認PPP2R2B基因的CAG重複長度（致病範圍 ≥40）1)。
- SCA27B：透過LR-PCR + Nanopore定序確認FGF14基因的GAA重複長度6)。
- SCA28：透過全外顯子組分析 + Sanger定序確認AFG3L2突變5)。
頭部MRI顯示小腦萎縮在許多SCA亞型中普遍存在。SCA27B中70.28%有小腦萎縮，從蚓部向半球進展6)。SCA12報告顯示小腦萎縮34.7%、大腦萎縮16.3%、兩者合併34.7%、正常6.1%1)。
排除可治療的非遺傳性失調症很重要。
- 酒精中毒、小腦腫瘤、腦梗塞、維生素缺乏症、多發性硬化症、血管疾病、腫瘤伴隨症候群、多系統萎縮症（MSA）是主要的鑑別診斷疾病。
- 已有報告指出MS與SCA8共存的案例。一名30歲男性確認有CTG/CAG重複 >150、OCB陽性、MS典型病變4)。對於表現出顯著進行性失調的MS患者，應考慮SCA共存的可能性。
- SCA27B與MSA-C的鑑別可透過家族史、緩慢進展、發作性症狀及MRI發現來進行6)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前無根治性治療，以症狀治療為主。
眼科對症治療
Section titled “眼科對症治療”- 稜鏡眼鏡：若存在眼位依賴性，可嘗試減輕震動幻視。通常採用雙眼加上相同稜鏡度數的方法，應用於惡化方向。
- GABAB作用劑：對垂直眼震、週期性方向交替性眼震、以及混入衝動性眼球運動時，有時有顯著療效。
- 巴氯芬：作為GABA作用劑，對週期性交替性眼震（PAN）有效。
- 加巴喷丁：有助於改善注視誘發眼震（GEN）。對於SCA21的肌張力不全-肌陣攣，也有報告指出每日300mg可減輕症狀7)。
- 斜視手術：針對SCA3的開散不全內斜視，有報告指出增強內直肌後徙術後一週內完全復發的案例。外直肌縮短術有時有效2)。
全身性對症治療
Section titled “全身性對症治療”SCA12使用以下藥物。使用率（複選）為：阿曼他丁（100-300mg/天）53%、普萘洛爾（20-60mg/天）53%、苯二氮平類42.8%、普里米酮（250-500mg/天）28.5%、左旋多巴（400-600mg/天）10.2%、三己芬迪（6-12mg/天）6.1%、巴氯芬（20-40mg/天）4%1)。
物理治療方面，使用拐杖、助行器、輪椅等輔具。
Q
SCA的眼震有藥物治療嗎？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”多麩醯胺酸疾病的共同機制
Section titled “多麩醯胺酸疾病的共同機制”當CAG重複次數超過35至40個單位的閾值時，多麩醯胺酸鏈會發生異常的高階結構或聚集，並干擾其他神經蛋白質。神經細胞內包涵體是多麩醯胺酸疾病的病理特徵，儘管致病蛋白質廣泛表現於整個神經系統，但僅有特定的神經細胞亞群表現出脆弱性。
各類型的分子機制
Section titled “各類型的分子機制”- SCA3（分歧不足機制）：因背側橋腦的橋腦網狀結構核萎縮所致。組織病理學上可見橋腦網狀結構明顯變性，而動眼、外展、滑車神經路徑相對保留2)。
- SCA6：影響P/Q型鈣離子通道的α1A次單元。
- SCA17：影響TATA盒結合蛋白。
- SCA27B（FGF14）：FGF14蛋白質對小腦浦肯野細胞的電位依賴性鈉離子通道功能至關重要。FGF14基因第一內含子的GAA重複擴增會損害此功能6)。
- SCA28（AFG3L2）：粒線體內膜的m-AAA蛋白酶突變。導致受損蛋白質分解障礙、呼吸鏈複合體組裝障礙及鈣離子動態失衡，引起浦肯野細胞鈣離子內流異常5)。
- SCA21（TMEM240）：跨膜蛋白質240的功能尚未完全釐清，但推測參與神經突觸膜的離子通道功能調節。亦推測與GABA傳遞有關7)。
- SCA8：ATXN8OS/ATXN8基因的重複擴增。可能因抑制KLHL1表現而導致P/Q型鈣離子通道功能障礙。表現不完全外顯率4)。
關於MS與SCA的病理交叉，已顯示ataxin-1具有免疫調節作用，且突變型會增加實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE）的嚴重度4)。SCA相關等位基因可能增加MS的易感性。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”透過計算藥物重新定位，被識別為脊髓小腦性共濟失調（SCA）的候選藥物。
Miura等人（2023）針對6名患者進行了一項先導試驗（50毫克/天，24週）3)。4名患者完成試驗，其中3名（75%）的ICARS評分獲得改善（案例1：SCA6從46降至45；案例3：SCA36從53降至44）。其作用機制被推測為電壓依賴性鈉通道阻斷作用。然而，曾有報告指出在SCA17患者中以50毫克/天劑量給藥會導致共濟失調惡化，需謹慎使用。
4-氨基吡啶（4-AP）
Section titled “4-氨基吡啶（4-AP）”針對SCA27B的治療效果正在研究中。在兩個小型隊列中，86%（6/7例）和75%（21/28例）顯示陽性反應6)。
拉莫三嗪·達爾法普利定
Section titled “拉莫三嗪·達爾法普利定”拉莫三嗪據報告可有效減輕SCA3的共濟失調步態。其機制被認為與托吡酯類似，抑制穀氨酸釋放3)。達爾法普利定是一種多發性硬化症治療藥物（電壓依賴性鉀通道阻斷劑），正在研究用於遺傳性共濟失調的實驗性使用4)。
深部腦刺激（DBS）
Section titled “深部腦刺激（DBS）”SCA12的一個病例報告指出，雙側zona incerta DBS可改善震顫評分1)。然而，控制震顫所需的刺激參數可能導致共濟失調惡化。
基因治療被認為是SCA最理想的治療方法，但目前尚無足夠的臨床證據。已有學者提出等位基因特異性沉默的概念5)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
- Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
- Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
- Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
- Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
- Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
- Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
- Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.