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神經眼科

脊髓小腦萎縮症的眼科徵候

一目瞭然的重點

Section titled “一目瞭然的重點”

1. 脊髓小腦失調症的眼科徵象

Section titled “1. 脊髓小腦失調症的眼科徵象”

脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia; SCA）是一組緩慢進展的遺傳性神經退化性疾病。指體染色體顯性小腦萎縮症（ADCA），由小腦或其相關路徑退化所引起。

盛行率為每10萬人1至5人。目前已編號至SCA1至SCA40，特定類型仍在增加中。SCA3（馬查多-約瑟夫病）是全球最常見的類型，其次為SCA1、SCA2、SCA6、SCA7、SCA8，各佔所有SCA至少2%。

在歐洲人口中，約15至30%的遲發性小腦萎縮症（LOCA）被認為是SCA27B。在德國的一個世代研究中，經遺傳學確診的萎縮症患者中，SCA27B佔16%，僅次於SCA3（19%）而位居第二6)。

發病年齡通常為30至50歲，但也有從兒童期至70多歲的報告。SCA27B的平均發病年齡為57.46歲（範圍6至80歲），略晚6)。

眼科徵候的概要如下。可呈現眼肌麻痺、視神經萎縮、視網膜色素變性、眼震、掃視異常等多種多樣的表現，因SCA類型而異。

Q SCA有多少種類型？
A

SCA1至SCA40已編號，已確認40種以上。全球最常見的是SCA3（馬查多-約瑟夫病），在日本則以SCA6型、SCA31型等較多。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

初期以步行及平衡障礙開始，隨著病程進展，眼科症狀會隨之出現。

  • 複視：在SCA3中，64%至75%的患者自覺有複視2)。在SCA27B的一項815例系統性回顧中，54.05%的患者出現複視6)。
  • 動搖視：因固視障礙或眼震，感覺視野晃動。
  • 視力下降：SCA7早期即出現視力下降。主要原因是視網膜變性。
  • 色覺異常：SCA7早期會自覺藍黃色覺異常。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

小腦性眼球運動障礙的代表性表現包括固視障礙（眼震、衝動性眼球運動混入）、跳視測量異常、平穩追蹤異常、前庭動眼反射（VOR）增益障礙。也可見震動幻視、下向眼震、矩形波律動（SWJs）、階梯狀追蹤運動。在日本常見的遺傳性脊髓小腦變性症（SCD）中，SCA6型、SCA31型僅表現小腦症狀，SCA3型則合併外眼肌麻痺或帕金森症候群。

以下列出各SCA類型的主要眼科表現。

SCA1・SCA2

SCA1：以過大跳視為主之測量異常。可能伴有視神經萎縮（約33%）、中心暗點及色覺異常。

SCA2：疾病早期即出現顯著之跳視減緩。極少出現注視誘發眼震或跳視測量異常，此為與其他SCA之鑑別點。

SCA3・SCA6・SCA7

SCA3：特徵為伴隨眼肌麻痺的眼瞼後退（「眼瞼突出」）、注視誘發眼震、以及分歧不足內斜視。

SCA6：代表性表現為下向眼震（downbeat nystagmus）。

SCA7：視網膜變性、視網膜色素變性、早期藍黃色覺異常。視力預後可能不佳。

  • SCA12：在49例的队列中，报告有缓慢扫视26.5%、间断性追踪运动28.6%、眼震20.4%1)。95.9%出现震颤，73.5%出现共济失调。
  • SCA21：表现为眼球运动障碍，伴有肌张力障碍和肌阵挛7)。
  • SCA27B：在815例的回顾中，异常扫视追踪80.69%、眼震71.15%（其中下向眼震47.96%）、复视54.05%6)。
  • SCA28：水平眼震、眼肌麻痹、眼睑下垂。由AFG3L2基因突变引起5)。
  • SCAR10（體染色體隱性）：可觀察到過大跳視、緩慢跳視、間斷性追蹤運動8)。
Q 哪種SCA類型會影響視網膜？
A

SCA7是導致視網膜變性及視網膜色素變性的典型類型，早期會出現藍黃色覺異常。SCA3也有視網膜色素變性的報告。若伴有視網膜病變，視力預後可能特別不佳。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

SCA大多為體染色體顯性遺傳，且多由CAG核苷酸重複序列的延長所導致。

  • 聚麩胺酸疾病：CAG重複序列被轉譯為聚麩胺酸蛋白質，引發毒性功能獲得。
  • 表現促進現象（anticipation）：隨著世代更迭，重複次數增加，傾向於更早發病且病情更嚴重。然而，在SCA27B中，也有報告指出父系遺傳時GAA重複序列會縮短的案例6)。
  • 外顯率：大多數SCA的外顯率非常高。SCA8是不完全外顯的例外4)。

SCA型與主要致病基因及重複類型的對應如下。

SCA型致病基因/突變重複/突變類型
SCA1/2/3/6/7/12/17各型特有的基因三核苷酸（CAG等）重複擴增
SCA10/31各型特有的基因五核苷酸重複擴增
SCA27BFGF14六鹼基（GAA）重複擴增
SCA5/11/13/14/21/28等各型特有的基因常見突變（點突變等）

各類型的詳細說明如下。

  • SCA12：PPP2R2B基因5’UTR區域的CAG重複。致病範圍為40以上，平均53.26 ± 6.10（40～72）1)。
  • SCA27B：FGF14基因第1內含子的GAA重複擴增。300以上為致病，250～299可能降低外顯率6)。
  • SCA28：AFG3L2基因的錯義突變。起因於粒線體內膜品質管理系統的障礙5)。
Q 什麼是表現促進現象（anticipation）？
A

在由重複序列擴增引起的SCA中，基因的重複次數往往隨著世代增加而增加。這稱為表現促進現象。重複次數越多，發病越早，症狀越嚴重。即使父母症狀輕微，子女也可能出現重症。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

所有SCA類型均表現為進行性運動障礙，無單一決定性徵兆。鑑別診斷需採用以下重要方法。

眼球運動檢查

Section titled “眼球運動檢查”

建議使用眼電圖（EOG）記錄。最好能進行水平、垂直的二維記錄，以及包含旋轉的三維記錄。探討參數如下。

  • 視覺誘導跳視：潛伏期與振幅
  • 平穩追蹤：增益
  • VOR：增益
  • 固視：眼振波形、矩形波潛時、鋸波緩徐相波形

基因檢測

Section titled “基因檢測”

最終診斷必須進行基因檢測。市售檢測套組可涵蓋SCA1~8、12、17、27B等主要類型。透過家族史與基因變異檢測可獲得確診。

  • SCA12：確認PPP2R2B基因的CAG重複長度（致病範圍 ≥40）1)。
  • SCA27B：透過LR-PCR + Nanopore定序確認FGF14基因的GAA重複長度6)。
  • SCA28：透過全外顯子組分析 + Sanger定序確認AFG3L2突變5)。

影像檢查

Section titled “影像檢查”

頭部MRI顯示小腦萎縮在許多SCA亞型中普遍存在。SCA27B中70.28%有小腦萎縮，從蚓部向半球進展6)。SCA12報告顯示小腦萎縮34.7%、大腦萎縮16.3%、兩者合併34.7%、正常6.1%1)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

排除可治療的非遺傳性失調症很重要。

  • 酒精中毒、小腦腫瘤、腦梗塞、維生素缺乏症、多發性硬化症、血管疾病、腫瘤伴隨症候群、多系統萎縮症（MSA）是主要的鑑別診斷疾病。
  • 已有報告指出MS與SCA8共存的案例。一名30歲男性確認有CTG/CAG重複 >150、OCB陽性、MS典型病變4)。對於表現出顯著進行性失調的MS患者，應考慮SCA共存的可能性。
  • SCA27B與MSA-C的鑑別可透過家族史、緩慢進展、發作性症狀及MRI發現來進行6)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前無根治性治療，以症狀治療為主。

眼科對症治療

Section titled “眼科對症治療”
  • 稜鏡眼鏡：若存在眼位依賴性，可嘗試減輕震動幻視。通常採用雙眼加上相同稜鏡度數的方法，應用於惡化方向。
  • GABAB作用劑：對垂直眼震、週期性方向交替性眼震、以及混入衝動性眼球運動時，有時有顯著療效。
  • 巴氯芬：作為GABA作用劑，對週期性交替性眼震（PAN）有效。
  • 加巴喷丁：有助於改善注視誘發眼震（GEN）。對於SCA21的肌張力不全-肌陣攣，也有報告指出每日300mg可減輕症狀7)。
  • 斜視手術：針對SCA3的開散不全內斜視，有報告指出增強內直肌後徙術後一週內完全復發的案例。外直肌縮短術有時有效2)。

全身性對症治療

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SCA12使用以下藥物。使用率（複選）為：阿曼他丁（100-300mg/天）53%、普萘洛爾（20-60mg/天）53%、苯二氮平類42.8%、普里米酮（250-500mg/天）28.5%、左旋多巴（400-600mg/天）10.2%、三己芬迪（6-12mg/天）6.1%、巴氯芬（20-40mg/天）4%1)。

物理治療方面，使用拐杖、助行器、輪椅等輔具。

Q SCA的眼震有藥物治療嗎？
A

GABAB受體激動劑對垂直眼震和週期性交替性眼震可能有效。巴氯芬對週期性交替性眼震有幫助，而加巴噴丁則有助於改善注視誘發眼震。藥物的效果因SCA的類型和眼震的種類而異。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

多麩醯胺酸疾病的共同機制

Section titled “多麩醯胺酸疾病的共同機制”

當CAG重複次數超過35至40個單位的閾值時，多麩醯胺酸鏈會發生異常的高階結構或聚集，並干擾其他神經蛋白質。神經細胞內包涵體是多麩醯胺酸疾病的病理特徵，儘管致病蛋白質廣泛表現於整個神經系統，但僅有特定的神經細胞亞群表現出脆弱性。

各類型的分子機制

Section titled “各類型的分子機制”
  • SCA3（分歧不足機制）：因背側橋腦的橋腦網狀結構核萎縮所致。組織病理學上可見橋腦網狀結構明顯變性，而動眼、外展、滑車神經路徑相對保留2)。
  • SCA6：影響P/Q型鈣離子通道的α1A次單元。
  • SCA17：影響TATA盒結合蛋白。
  • SCA27B（FGF14）：FGF14蛋白質對小腦浦肯野細胞的電位依賴性鈉離子通道功能至關重要。FGF14基因第一內含子的GAA重複擴增會損害此功能6)。
  • SCA28（AFG3L2）：粒線體內膜的m-AAA蛋白酶突變。導致受損蛋白質分解障礙、呼吸鏈複合體組裝障礙及鈣離子動態失衡，引起浦肯野細胞鈣離子內流異常5)。
  • SCA21（TMEM240）：跨膜蛋白質240的功能尚未完全釐清，但推測參與神經突觸膜的離子通道功能調節。亦推測與GABA傳遞有關7)。
  • SCA8：ATXN8OS/ATXN8基因的重複擴增。可能因抑制KLHL1表現而導致P/Q型鈣離子通道功能障礙。表現不完全外顯率4)。

關於MS與SCA的病理交叉，已顯示ataxin-1具有免疫調節作用，且突變型會增加實驗性自體免疫性腦脊髓炎（EAE）的嚴重度4)。SCA相關等位基因可能增加MS的易感性。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

托吡酯

Section titled “托吡酯”

透過計算藥物重新定位，被識別為脊髓小腦性共濟失調（SCA）的候選藥物。

Miura等人（2023）針對6名患者進行了一項先導試驗（50毫克/天，24週）3)。4名患者完成試驗，其中3名（75%）的ICARS評分獲得改善（案例1：SCA6從46降至45；案例3：SCA36從53降至44）。其作用機制被推測為電壓依賴性鈉通道阻斷作用。然而，曾有報告指出在SCA17患者中以50毫克/天劑量給藥會導致共濟失調惡化，需謹慎使用。

4-氨基吡啶（4-AP）

Section titled “4-氨基吡啶（4-AP）”

針對SCA27B的治療效果正在研究中。在兩個小型隊列中，86%（6/7例）和75%（21/28例）顯示陽性反應6)。

拉莫三嗪·達爾法普利定

Section titled “拉莫三嗪·達爾法普利定”

拉莫三嗪據報告可有效減輕SCA3的共濟失調步態。其機制被認為與托吡酯類似，抑制穀氨酸釋放3)。達爾法普利定是一種多發性硬化症治療藥物（電壓依賴性鉀通道阻斷劑），正在研究用於遺傳性共濟失調的實驗性使用4)。

深部腦刺激（DBS）

Section titled “深部腦刺激（DBS）”

SCA12的一個病例報告指出，雙側zona incerta DBS可改善震顫評分1)。然而，控制震顫所需的刺激參數可能導致共濟失調惡化。

基因治療

Section titled “基因治療”

基因治療被認為是SCA最理想的治療方法，但目前尚無足夠的臨床證據。已有學者提出等位基因特異性沉默的概念5)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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  3. Miura S, Sawada R, Yorita A, Kida H, Kamada T, Yamanishi Y. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clinical case reports. 2023;11(2):e6980. doi:10.1002/ccr3.6980. PMID:36855409; PMCID:PMC9968455.
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  8. Ásbjörnsdóttir B, Henriksen OM, Lindquist S, Møller LB, Sidaros A, Nielsen JE. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ case reports. 2022;15(3). doi:10.1136/bcr-2021-248228. PMID:35256372; PMCID:PMC8905945.

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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated