علائم چشمی آتاکسی اسپینوسربلار

نکات کلیدی در یک نگاه

آتاکسی اسپینوسربلار (SCA) گروهی از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی با وراثت اتوزومال غالب است که بیش از ۴۰ نوع آن شناسایی شده است.
نشانه‌های چشمی مانند نیستاگموس، ناهنجاری‌های ساکاد، فلج عضلات چشم و دژنراسیون شبکیه بسته به نوع SCA متفاوت است.
SCA3 (بیماری ماشادو جوزف) شایع‌ترین نوع در جهان است و با عقب‌رفتگی پلک و فلج عضلات چشم مشخص می‌شود.
SCA7 نوع شاخصی است که باعث دژنراسیون شبکیه می‌شود و از مراحل اولیه کوررنگی زرد-آبی ایجاد می‌کند.
هیچ درمان قطعی وجود ندارد و درمان علامتی مانند آگونیست‌های GABAB و گاباپنتین برای نیستاگموس انجام می‌شود.
در جراحی استرابیسم در SCA، ممکن است اصلاح ناکافی با مقدار استاندارد جراحی یا بازگشت سریع رخ دهد.
آزمایش ژنتیکی برای تشخیص نهایی ضروری است و افتراق از آتاکسی‌های غیرارثی قابل درمان اهمیت دارد.

1. نشانه‌های چشمی آتاکسی اسپینوسربلار چیست؟

نشانه‌های چشمی آتاکسی نخاعی-مخچه‌ای (SCA) چیست؟ آتاکسی نخاعی-مخچه‌ای (SCA) گروهی از بیماری‌های نورودژنراتیو ارثی با پیشرفت تدریجی است. این اصطلاح به آتاکسی مخچه‌ای اتوزومال غالب (ADCA) اشاره دارد که ناشی از تخریب مخچه یا مسیرهای مرتبط با آن است.

شیوع آن ۱ تا ۵ نفر در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر است. SCA1 تا SCA40 شماره‌گذاری شده‌اند و انواع خاصی همچنان در حال افزایش هستند. SCA3 (بیماری ماشادو-جوزف) شایع‌ترین نوع در جهان است و پس از آن SCA1، SCA2، SCA6، SCA7 و SCA8 هر کدام حداقل ۲٪ از کل SCAها را تشکیل می‌دهند.

در جمعیت اروپا، حدود ۱۵ تا ۳۰٪ از موارد آتاکسی مخچه‌ای دیررس (LOCA) به SCA27B نسبت داده می‌شود. در یک گروه از آلمان، SCA27B 16٪ از بیماران آتاکسی تأییدشده ژنتیکی را تشکیل می‌داد که پس از SCA3 (19٪) در رتبه دوم قرار داشت⁶⁾.

سن شروع معمولاً بین ۳۰ تا ۵۰ سال است، اما مواردی از کودکی تا دهه ۷۰ سالگی گزارش شده است. در SCA27B، میانگین سن شروع ۵۷٫۴۶ سال (محدوده ۶ تا ۸۰ سال) و کمی دیرتر است⁶⁾.

خلاصه‌ای از نشانه‌های چشمی به شرح زیر است: فلج عضلات چشم، آتروفی عصب بینایی، دژنراسیون رنگدانه‌ای شبکیه، نیستاگموس و ناهنجاری‌های ساکاد، که بسته به نوع SCA متفاوت است.

Q SCA چند نوع دارد؟

SCA از نوع 1 تا 40 شماره‌گذاری شده و بیش از 40 نوع شناسایی شده است. شایع‌ترین نوع در جهان SCA3 (بیماری ماچادو-جوزف) است و در ژاپن انواع SCA6 و SCA31 نیز شایع هستند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در مراحل اولیه، اختلال راه رفتن و تعادل شروع می‌شود و با پیشرفت بیماری، علائم چشمی نیز اضافه می‌شود.

دوبینی: در SCA3، 64 تا 75 درصد بیماران دوبینی را تجربه می‌کنند²⁾. در SCA27B نیز در یک مرور سیستماتیک روی 815 مورد، 54.05 درصد دوبینی داشتند⁶⁾.
نوسان بینایی: به دلیل اختلال تثبیت نگاه و نیستاگموس، میدان دید به نظر می‌لرزد.
کاهش بینایی: در SCA7، بینایی از مراحل اولیه کاهش می‌یابد. علت اصلی آن دژنراسیون شبکیه است.
ناهنجاری رنگ‌بینی: در SCA7، بیماران در مراحل اولیه متوجه ناهنجاری رنگ‌بینی آبی-زرد می‌شوند.

یافته‌های بالینی

اختلالات حرکتی چشمی مخچهای شامل اختلال تثبیت نگاه (نیستاگموس، تداخل حرکات ساکادیک)، ناهنجاری اندازهگیری ساکاد، ناهنجاری تعقیب، و اختلال بهره رفلکس دهلیزی-چشمی (VOR) است. همچنین اسیلوپسی، نیستاگموس رو به پایین، امواج مربعی (SWJs)، و حرکات تعقیبی پلکانی دیده میشود. در میان انواع شایع ژنتیکی دژنراسیون اسپینوسربلار (SCD) در ژاپن، انواع SCA6 و SCA31 فقط علائم مخچهای دارند، در حالی که نوع SCA3 با فلج عضلات خارج چشمی و سندرم پارکینسون نیز همراه است.

یافته‌های اصلی چشمی بر اساس نوع SCA در زیر آورده شده است.

SCA1 و SCA2

SCA1: ناهنجاری عمدتاً در ساکادهای بزرگ. ممکن است با آتروفی عصب بینایی (حدود ۳۳٪)، اسکوتوم مرکزی و اختلال دید رنگی همراه باشد.

SCA2: کندی قابل توجه ساکاد از مراحل اولیه بیماری. نیستاگوس ناشی از نگاه و ناهنجاری در اندازه‌گیری ساکاد نادر است که این ویژگی به تمایز از سایر انواع SCA کمک می‌کند.

SCA3، SCA6، SCA7

SCA3: عقب‌رفتگی پلک همراه با فلج عضلات چشم (برجستگی پلک)، نیستاگموس ناشی از نگاه، و استرابیسم واگرایی ناکافی مشخصه است.

SCA6: نیستاگموس رو به پایین (downbeat nystagmus) یافته شاخص است.

SCA7: دژنراسیون شبکیه، رتینیت پیگمانتوزا، و اختلال زودرس دید رنگی آبی-زرد. پیش‌آگهی بینایی ممکن است ضعیف باشد.

SCA12: در یک گروه ۴۹ نفری، ساکاد آهسته ۲۶.۵٪، حرکات تعقیبی ناپیوسته ۲۸.۶٪ و نیستاگموس ۲۰.۴٪ گزارش شده است¹⁾. لرزش در ۹۵.۹٪ و آتاکسی در ۷۳.۵٪ مشاهده شد.
SCA21: با اختلال حرکات چشم، همراه با دیستونی و میوکلونوس تظاهر می‌یابد⁷⁾.
SCA27B: در مرور ۸۱۵ مورد، ساکاد غیرطبیعی ۸۰.۶۹٪، نیستاگموس ۷۱.۱۵٪ (که ۴۷.۹۶٪ از نوع رو به پایین) و دوبینی ۵۴.۰۵٪ گزارش شده است⁶⁾.
SCA28: نیستاگموس افقی، فلج عضلات چشم و پتوز. ناشی از جهش در ژن AFG3L2 است⁵⁾.
SCAR10 (اتوزومال مغلوب): ساکادهای بزرگ، ساکادهای آهسته و حرکات تعقیبی ناپیوسته مشاهده می‌شود⁸⁾.

Q کدام نوع SCA بر شبکیه تأثیر می‌گذارد؟

SCA7 نوع شاخصی است که باعث دژنراسیون شبکیه و رتینیت پیگمانتوزا می‌شود و از مراحل اولیه، ناهنجاری دید رنگی آبی-زرد ایجاد می‌کند. در SCA3 نیز مواردی از رتینیت پیگمانتوزا گزارش شده است. در صورت همراهی با ضایعه شبکیه، پیش‌آگهی بینایی به ویژه نامطلوب خواهد بود.

3. علل و عوامل خطر

بیشتر موارد SCA به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسند و اغلب ناشی از افزایش تکرارهای نوکلئوتیدی CAG هستند.

بیماری پلی‌گلوتامین: تکرار CAG به پروتئین پلی‌گلوتامین ترجمه می‌شود و باعث کسب عملکرد سمی می‌شود.
پدیده پیش‌بینی (anticipation): با گذشت نسل‌ها، تعداد تکرارها افزایش یافته و تمایل به شروع زودتر و شدت بیشتر بیماری وجود دارد. با این حال، در SCA27B مواردی از کاهش تکرار GAA در وراثت پدری نیز گزارش شده است⁶⁾.
نفوذ: در بسیاری از SCAها بسیار بالا است. SCA8 یک استثنا با نفوذ ناقص است⁴⁾.

مطابقت بین نوع SCA و ژن اصلی و نوع تکراری به شرح زیر است.

نوع SCA	ژن/جهش عامل	نوع توالی تکراری/جهش
SCA1/2/3/6/7/12/17	ژن‌های اختصاصی هر نوع	تکرار سه‌نوکلئوتیدی (مانند CAG)
SCA10/31	ژن‌های اختصاصی هر نوع	تکرار پنج‌نوکلئوتیدی
SCA27B	FGF14	تکرار شش نوکلئوتیدی (GAA)
SCA5/11/13/14/21/28 و غیره	ژن‌های اختصاصی هر نوع	جهش‌های معمول (مانند جهش نقطه‌ای)

جزئیات هر نوع در زیر آورده شده است.

SCA12: تکرار CAG در ناحیه 5’UTR ژن PPP2R2B. محدوده پاتولوژیک 40 یا بیشتر است، با میانگین 53.26 ± 6.10 (40 تا 72) ¹⁾.
SCA27B: افزایش تکرار GAA در اینترون اول ژن FGF14. 300 یا بیشتر پاتولوژیک است و 250 تا 299 ممکن است نفوذ کاهش یافته داشته باشد ⁶⁾.
SCA28: جهشهای missense در ژن AFG3L2. ناشی از اختلال در سیستم کنترل کیفیت غشای داخلی میتوکندری ⁵⁾.

Q پدیده پیش‌بینی (anticipation) چیست؟

در SCA ناشی از افزایش تکرارهای توالی، تعداد تکرارهای ژنی در نسل‌های بعدی تمایل به افزایش دارد. به این پدیده، پیش‌بینی می‌گویند. با افزایش تعداد تکرارها، شروع بیماری زودتر و علائم شدیدتر می‌شود. حتی اگر والدین علائم خفیفی داشته باشند، ممکن است فرزندان به شکل شدیدتری مبتلا شوند.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

همه انواع SCA اختلال حرکتی پیشرونده نشان می‌دهند و هیچ علامت قطعی منحصربه‌فردی وجود ندارد. برای تشخیص افتراقی، رویکردهای زیر مهم هستند.

آزمایش حرکات چشم

ثبت با الکترواکولوگرافی (EOG) توصیه می‌شود. ثبت دو بعدی افقی و عمودی و سه بعدی شامل چرخشی مطلوب است. پارامترهای مورد بررسی به شرح زیر است:

ساکاد هدایت‌شده بینایی: تأخیر و دامنه
پرسوت (تعقیب): بهره
VOR: بهره
تثبیت: شکل‌موج نیستاگموس، تأخیر موج مربعی، شکل موج فاز آهسته دندانه‌ای

آزمایش ژنتیک

برای تشخیص نهایی ضروری است. پانل‌های آزمایش تجاری انواع اصلی مانند SCA1-8، 12، 17، 27B را پوشش می‌دهند. تشخیص قطعی با سابقه خانوادگی و شناسایی جهش ژنتیکی حاصل می‌شود.

SCA12: بررسی طول تکرار CAG در ژن PPP2R2B (دامنه پاتولوژیک ≥40) ¹⁾.
SCA27B: تعیین طول تکرار GAA با LR-PCR + توالی‌یابی نانوپور از ژن FGF14 ⁶⁾.
SCA28: تأیید جهش AFG3L2 با توالی‌یابی کل اگزوم + توالی‌یابی سانگر ⁵⁾.

تصویربرداری

در MRI سر، آتروفی مخچه در بسیاری از انواع SCA به طور مشترک مشاهده می‌شود. در SCA27B، 70.28% موارد آتروفی مخچه دارند که از ورمیس به سمت نیمکره‌ها پیشرفت می‌کند⁶⁾. در SCA12، آتروفی مخچه 34.7%، آتروفی مغزی 16.3%، ترکیب هر دو 34.7% و طبیعی 6.1% گزارش شده است¹⁾.

تشخیص افتراقی

رد آتاکسی‌های غیرارثی قابل درمان مهم است.

مسمومیت با الکل، توده مخچه، سکته مغزی، کمبود ویتامین، مولتیپل اسکلروزیس، بیماری‌های عروقی، سندرم پارانئوپلاستیک و آتروفی سیستم چندگانه (MSA) از تشخیص‌های افتراقی اصلی هستند.
مواردی از هم‌وقوعی MS و SCA8 گزارش شده است. در یک مرد 30 ساله، تکرار CTG/CAG >150، OCB مثبت و ضایعات معمول MS تأیید شد⁴⁾. در بیماران MS با آتاکسی پیشرونده قابل توجه، باید هم‌وقوعی SCA را در نظر گرفت.
تشخیص افتراقی SCA27B و MSA-C با توجه به سابقه خانوادگی، پیشرفت آهسته، علائم اپیزودیک و یافته‌های MRI امکان‌پذیر است⁶⁾.

5. درمان استاندارد

درمان ریشه‌ای وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی است.

درمان علامتی چشمی

عینک منشوری: در صورت وجود وابستگی به وضعیت چشم، برای کاهش سرگیجه ناشی از حرکت (oscillopsia) تلاش می‌شود. روش استفاده از افزودن همان قدرت منشور به هر دو چشم در جهتی که وضعیت بدتر می‌شود، به کار می‌رود.
آگونیست GABAB: ممکن است در نیستاگموس عمودی، نیستاگموس متناوب دوره‌ای و حرکات ساکادیک ناخواسته مؤثر باشد.
باکلوفن: به عنوان آگونیست GABA در نیستاگموس متناوب دوره‌ای (PAN) مؤثر است.
گاباپنتین: برای بهبود نیستاگموس ناشی از نگاه (GEN) مفید است. همچنین برای دیستونی-میوکلونوس در SCA21، کاهش علائم با دوز 300 میلی‌گرم در روز گزارش شده است⁷⁾.
جراحی استرابیسم: برای استرابیسم همگرای ناشی از نارسایی واگرایی در SCA3، مواردی از عود کامل در عرض یک هفته پس از عمل تقویت شده رتروپوزیشن عضله رکتوس داخلی گزارش شده است. در برخی موارد، کوتاه‌سازی عضله رکتوس خارجی مؤثر است²⁾.

درمان علامتی سیستمیک

در SCA12 از داروهای زیر استفاده می‌شود. میزان مصرف (پاسخ‌های چندگانه) عبارت است از: آمانتادین (۱۰۰-۳۰۰ میلی‌گرم/روز) ۵۳٪، پروپرانولول (۲۰-۶۰ میلی‌گرم/روز) ۵۳٪، بنزودیازپین‌ها ۴۲.۸٪، پریمیدون (۲۵۰-۵۰۰ میلی‌گرم/روز) ۲۸.۵٪، لوودوپا (۴۰۰-۶۰۰ میلی‌گرم/روز) ۱۰.۲٪، تری‌هگزی‌فنیدیل (۶-۱۲ میلی‌گرم/روز) ۶.۱٪ و باکلوفن (۲۰-۴۰ میلی‌گرم/روز) ۴٪ ¹⁾.

در فیزیوتراپی از وسایل کمکی مانند عصا، واکر و ویلچر استفاده می‌شود.

Q آیا درمان دارویی برای نیستاگموس در SCA وجود دارد؟

داروهای آگونیست GABAB ممکن است در نیستاگموس عمودی و نیستاگموس متناوب دوره‌ای مؤثر باشند. باکلوفن برای نیستاگموس متناوب دوره‌ای و گاباپنتین برای بهبود نیستاگموس ناشی از نگاه مفید است. اثر داروها بسته به نوع SCA و نوع نیستاگموس متفاوت است.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

مکانیسم مشترک بیماری‌های پلی‌گلوتامین

هنگامی که تکرارهای CAG از آستانه 35 تا 40 واحد فراتر رود، زنجیره‌های پلی‌گلوتامین دچار ساختار غیرطبیعی و تجمع شده و سایر پروتئین‌های عصبی را مختل می‌کنند. اجسام درون سلولی عصبی (neuronal inclusions) ویژگی پاتولوژیک بیماری‌های پلی‌گلوتامین هستند و با وجود بیان گسترده پروتئین بیماری‌زا در سراسر سیستم عصبی، تنها زیرمجموعه خاصی از سلول‌های عصبی آسیب‌پذیری نشان می‌دهند.

مکانیسم‌های مولکولی بر اساس نوع

SCA3 (مکانیسم نارسایی واگرایی): ناشی از آتروفی هسته شبکه‌ای پل مغزی (nucleus reticularis tegmenti pontis) در پل پشتی است. از نظر بافت‌شناسی، دژنراسیون قابل توجه شبکه پل مغزی تأیید می‌شود، در حالی که مسیرهای حرکتی چشم، عصب ابدوسنس و عصب تروکلئر نسبتاً حفظ می‌شوند²⁾.
SCA6: بر زیرواحد α1A کانال کلسیمی نوع P/Q تأثیر می‌گذارد.
SCA17: بر پروتئین متصل‌شونده به جعبه TATA تأثیر می‌گذارد.
SCA27B (FGF14) : پروتئین FGF14 برای عملکرد کانال‌های سدیم وابسته به ولتاژ در سلول‌های پورکینژ مخچه مهم است. افزایش تکرار GAA در اینترون اول ژن FGF14 این عملکرد را مختل می‌کند⁶⁾.
SCA28 (AFG3L2) : جهش در پروتئاز m-AAA غشای داخلی میتوکندری. تخریب مختل پروتئین‌های آسیب‌دیده، اختلال در مونتاژ کمپلکس زنجیره تنفسی و عدم تعادل دینامیک کلسیم رخ می‌دهد که منجر به ناهنجاری در ورود Ca2+ به سلول‌های پورکینژ می‌شود⁵⁾.
SCA21 (TMEM240) : عملکرد پروتئین گذرنده 240 به طور کامل شناخته نشده است، اما نقش آن در تنظیم عملکرد کانال‌های یونی غشای سیناپس عصبی مطرح است. همچنین مشارکت در انتقال GABA نیز حدس زده می‌شود⁷⁾.
SCA8 : افزایش تکرار در ژن ATXN8OS/ATXN8. احتمال اختلال در عملکرد کانال کلسیمی نوع P/Q از طریق سرکوب بیان KLHL1 وجود دارد. نفوذ ناقص نشان می‌دهد⁴⁾.

در مورد تقاطع پاتولوژیک MS و SCA، نشان داده شده است که آتاکسین-1 دارای اثر تعدیل‌کننده ایمنی است و نوع جهش‌یافته آن شدت آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) را افزایش می‌دهد ⁴⁾. احتمال داده می‌شود که آلل‌های مرتبط با SCA حساسیت به MS را افزایش دهند.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

توپیرامات

این دارو از طریق بازم‌یابی دارویی محاسباتی به عنوان یک کاندید برای SCA شناسایی شده است.

مطالعه Miura و همکاران (2023) یک آزمایش مقدماتی روی 6 بیمار (50 میلی‌گرم در روز، 24 هفته) انجام داد³⁾. چهار بیمار دوره را کامل کردند که از میان آن‌ها سه نفر (75%) بهبود در نمره ICARS نشان دادند (مورد 1: SCA6 از 46 به 45، مورد 3: SCA36 از 53 به 44). مکانیسم اثر احتمالاً مسدود کردن کانال‌های سدیم وابسته به ولتاژ است. با این حال، در SCA17 با دوز 50 میلی‌گرم در روز، گزارش بدتر شدن آتاکسی وجود دارد که نیاز به احتیاط دارد.

4-آمینوپیریدین (4-AP)

اثر درمانی آن برای SCA27B در حال بررسی است. در دو گروه کوچک، 86% (6 از 7 نفر) و 75% (21 از 28 نفر) پاسخ مثبت نشان دادند⁶⁾.

لاموتریژین و دالفامپریدین

گزارش شده است که لاموتریژین در کاهش آتاکسی راه رفتن در SCA3 مؤثر است. مشابه توپیرامات، مکانیسم مهار آزادسازی گلوتامات برای آن در نظر گرفته شده است³⁾. دالفامپریدین داروی درمان MS (مسدودکننده کانال پتاسیمی وابسته به ولتاژ) است و استفاده آزمایشی آن برای آتاکسی ارثی در حال بررسی است⁴⁾.

تحریک عمقی مغز (DBS)

در یک مورد SCA12، بهبود نمره لرزش با تحریک دوطرفه zona incerta با DBS گزارش شده است ¹⁾. با این حال، مشکلی وجود دارد که آتاکسی با پارامترهای تحریک لازم برای کنترل لرزش بدتر می‌شود.

ژن درمانی

این روش به عنوان ایده‌آل‌ترین درمان برای SCA امیدوارکننده است، اما شواهد بالینی کافی هنوز ایجاد نشده است. مفهوم خاموش‌سازی آلل‌ویژه مطرح شده است ⁵⁾.

8. منابع

Ganaraja VH, et al. Clinical, Radiological, and Genetic Profile of Spinocerebellar Ataxia 12: A Hospital-Based Cohort Analysis. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2022.
Stallworth JY, et al. Recurrent divergence-insufficiency esotropia in Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022.
Miura S, et al. A trial of topiramate for patients with hereditary spinocerebellar ataxia. Clin Case Rep. 2023.
Neyal N, et al. Coexistence of multiple sclerosis and spinocerebellar ataxia type-8. Mult Scler. 2023.
Liu X, et al. Spinocerebellar ataxia type 28 in a Chinese pedigree: A case report and literature review. Medicine. 2021.
Hirschfeld AS, et al. Spinocerebellar ataxia 27B (SCA27B)—a systematic review and a case report of a Polish family. J Appl Genet. 2025.
Sorrentino U, et al. Myoclonus and Dystonia as Recurrent Presenting Features in Patients with the SCA21-Associated TMEM240 p.Pro170Leu Variant. Tremor Other Hyperkinetic Mov. 2024.
Ásbjörnsdóttir B, et al. Widening the spectrum of spinocerebellar ataxia autosomal recessive type 10 (SCAR10). BMJ Case Rep. 2022.