Thoái hóa tiểu não tủy sống (spinocerebellar ataxia; SCA) là một nhóm các bệnh thoái hóa thần kinh di truyền tiến triển chậm. Nó đề cập đến chứng mất điều hòa tiểu não trội nhiễm sắc thể thường (ADCA), do thoái hóa tiểu não hoặc các đường dẫn liên quan.
Tỷ lệ mắc bệnh là 1-5 trên 100.000 người. SCA được đánh số từ SCA1 đến SCA40, và các loại cụ thể đang tiếp tục tăng. SCA3 (bệnh Machado-Joseph) phổ biến nhất trên thế giới, tiếp theo là SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 và SCA8, mỗi loại chiếm ít nhất 2% tổng số SCA.
Ở dân số châu Âu, khoảng 15-30% các trường hợp mất điều hòa tiểu não khởi phát muộn (LOCA) được ước tính là SCA27B. Trong một nhóm thuần tập ở Đức, SCA27B chiếm 16% bệnh nhân mất điều hòa được xác nhận di truyền, trở thành loại phổ biến thứ hai sau SCA3 (19%)6).
Tuổi khởi phát thường từ 30-50 tuổi, nhưng đã được báo cáo từ thời thơ ấu đến những năm 70 tuổi. Ở SCA27B, tuổi trung bình là 57,46 tuổi (khoảng 6-80 tuổi), muộn hơn một chút6).
Tóm tắt các dấu hiệu nhãn khoa như sau: biểu hiện đa dạng như liệt cơ mắt, teo thần kinh thị giác, viêm võng mạc sắc tố, rung giật nhãn cầu, bất thường vận nhãn nhanh, và khác nhau tùy theo loại SCA.
SCA được đánh số từ SCA1 đến SCA40, và hơn 40 loại đã được xác định. Phổ biến nhất trên thế giới là SCA3 (bệnh Machado-Joseph), và ở Nhật Bản, các loại SCA6 và SCA31 cũng thường gặp.
Ban đầu bắt đầu bằng rối loạn dáng đi và thăng bằng, khi tiến triển, các triệu chứng nhãn khoa xuất hiện thêm.
Các rối loạn vận động mắt do tiểu não bao gồm: rối loạn cố định (rung giật nhãn cầu, xâm nhập vận động mắt giật), bất thường đo lường vận động mắt giật, bất thường vận động mắt đuổi theo, và rối loạn độ lợi phản xạ tiền đình-mắt. Cũng thấy rung giật thị giác, rung giật nhãn cầu hướng xuống, sóng vuông, và vận động đuổi theo bậc thang. Trong số các bệnh thoái hóa tiểu não-tủy sống di truyền phổ biến ở Nhật Bản, type SCA6 và SCA31 chỉ biểu hiện triệu chứng tiểu não, trong khi type SCA3 còn kèm liệt cơ ngoài nhãn cầu và hội chứng Parkinson.
Dưới đây là các dấu hiệu nhãn khoa chính theo từng loại SCA.
SCA1 và SCA2
SCA1: Rối loạn đo lường chủ yếu là giật nhãn cầu quá mức. Có thể kèm teo thần kinh thị giác (khoảng 33%), ám điểm trung tâm và rối loạn thị giác màu sắc.
SCA2: Giảm tốc độ giật nhãn cầu rõ rệt từ giai đoạn sớm của bệnh. Rung giật nhãn cầu do nhìn và rối loạn đo lường giật nhãn cầu hiếm gặp, đây là điểm phân biệt với các SCA khác.
SCA3, SCA6 và SCA7
SCA3: Đặc trưng bởi co rút mi mắt kèm liệt cơ mắt (mi nhô ra), rung giật nhãn cầu do nhìn và lác trong do suy giảm phân kỳ.
SCA6: Rung giật nhãn cầu hướng xuống (downbeat nystagmus) là dấu hiệu đặc trưng.
SCA7: Thoái hóa võng mạc, viêm võng mạc sắc tố, rối loạn sắc giác xanh-vàng sớm. Tiên lượng thị lực có thể xấu.
SCA7 là loại điển hình gây thoái hóa võng mạc và viêm võng mạc sắc tố, với rối loạn thị giác màu xanh-vàng xuất hiện sớm. Viêm võng mạc sắc tố cũng đã được báo cáo ở SCA3. Khi kèm tổn thương võng mạc, tiên lượng thị lực có thể đặc biệt xấu.
Phần lớn SCA là di truyền trội nhiễm sắc thể thường, thường do sự mở rộng các đoạn lặp nucleotide CAG.
Sự tương ứng giữa các loại SCA với gen gây bệnh chính và loại lặp như sau:
| Loại SCA | Gen/đột biến gây bệnh | Loại lặp/đột biến |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Gen đặc hiệu cho từng loại | Mở rộng lặp ba nucleotide (ví dụ CAG) |
| SCA10/31 | Gen đặc hiệu cho từng loại | Mở rộng lặp năm nucleotide |
| SCA27B | FGF14 | Mở rộng lặp hexanucleotide (GAA) |
| SCA5/11/13/14/21/28 v.v. | Gen đặc hiệu cho từng loại | Đột biến thông thường (ví dụ đột biến điểm) |
Chi tiết từng loại được trình bày dưới đây.
Trong các SCA do kéo dài lặp, số lần lặp của gen có xu hướng tăng qua các thế hệ. Điều này được gọi là hiện tượng tiên lượng. Số lần lặp càng nhiều thì khởi phát càng sớm và triệu chứng càng nặng. Cha mẹ có thể có triệu chứng nhẹ nhưng con có thể bị nặng.
Tất cả các loại SCA đều biểu hiện rối loạn vận động tiến triển và không có dấu hiệu đơn lẻ nào mang tính quyết định. Cách tiếp cận sau đây rất quan trọng để chẩn đoán phân biệt.
Khuyến cáo ghi lại bằng điện nhãn đồ (EOG). Nên ghi hai chiều (ngang và dọc) và ba chiều (bao gồm xoay). Các thông số được đánh giá như sau:
Cần thiết cho chẩn đoán cuối cùng. Các bảng xét nghiệm thương mại bao gồm các loại chính như SCA1-8, 12, 17, 27B. Chẩn đoán xác định có được thông qua tiền sử gia đình và phát hiện đột biến gen.
MRI sọ não cho thấy teo tiểu não thường gặp ở nhiều thể SCA. Ở SCA27B, 70,28% có teo tiểu não, tiến triển từ thùy nhộng sang bán cầu 6). Ở SCA12, teo tiểu não 34,7%, teo đại não 16,3%, kết hợp cả hai 34,7% và bình thường 6,1% đã được báo cáo 1).
Cần loại trừ các bệnh mất điều hòa không di truyền có thể điều trị được.
Không có phương pháp điều trị triệt để, chủ yếu là điều trị triệu chứng.
Trong SCA12, các thuốc sau được sử dụng. Tỷ lệ sử dụng (nhiều câu trả lời) là: amantadine (100-300 mg/ngày) 53%, propranolol (20-60 mg/ngày) 53%, benzodiazepine 42,8%, primidone (250-500 mg/ngày) 28,5%, L-Dopa (400-600 mg/ngày) 10,2%, trihexyphenidyl (6-12 mg/ngày) 6,1%, baclofen (20-40 mg/ngày) 4% 1).
Về vật lý trị liệu, các dụng cụ hỗ trợ như gậy, khung tập đi và xe lăn được sử dụng.
Thuốc chủ vận GABAB có thể có hiệu quả cao đối với rung giật nhãn cầu dọc và rung giật nhãn cầu chu kỳ luân phiên. Baclofen hữu ích cho rung giật nhãn cầu chu kỳ luân phiên, và gabapentin hữu ích để cải thiện rung giật nhãn cầu do nhìn. Hiệu quả của thuốc thay đổi tùy theo loại SCA và loại rung giật nhãn cầu.
Khi số lần lặp CAG vượt quá ngưỡng 35-40 đơn vị, chuỗi polyglutamine trải qua cấu trúc bất thường và kết tụ, gây cản trở các protein thần kinh khác. Thể vùi trong tế bào thần kinh (neuronal inclusions) là đặc điểm bệnh lý của bệnh polyglutamine, và mặc dù protein gây bệnh được biểu hiện rộng rãi trong toàn bộ hệ thần kinh, chỉ một số phân nhóm tế bào thần kinh nhất định mới cho thấy tính dễ tổn thương.
Về sự giao thoa bệnh lý giữa MS và SCA, ataxin-1 đã được chứng minh có tác dụng điều hòa miễn dịch, và dạng đột biến làm tăng mức độ nghiêm trọng của viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE)4). Các alen liên quan đến SCA được cho là có thể làm tăng tính nhạy cảm với MS.
Thuốc được xác định là ứng cử viên cho SCA thông qua tái định vị thuốc tính toán.
Miura và cộng sự (2023) đã thực hiện một thử nghiệm thí điểm trên 6 trường hợp (50 mg/ngày, 24 tuần)3). Bốn trường hợp hoàn thành nghiên cứu, trong đó 3 trường hợp (75%) cải thiện điểm ICARS (Trường hợp 1: SCA6 từ 46 xuống 45, Trường hợp 3: SCA36 từ 53 xuống 44). Cơ chế được cho là do ức chế kênh natri phụ thuộc điện thế. Tuy nhiên, cần thận trọng vì đã có báo cáo về tình trạng mất điều hòa trở nên tồi tệ hơn khi dùng 50 mg/ngày ở SCA17.
Hiệu quả điều trị của 4-aminopyridine đang được nghiên cứu cho SCA27B. Trong hai nhóm nhỏ, 86% (6/7 trường hợp) và 75% (21/28 trường hợp) cho thấy đáp ứng tích cực6).
Có báo cáo rằng lamotrigine có hiệu quả trong việc giảm mất điều hòa dáng đi ở SCA3. Cơ chế được cho là tương tự topiramate, ức chế giải phóng glutamate3). Dalfampridine là thuốc điều trị MS (thuốc chẹn kênh kali phụ thuộc điện thế) và đang được xem xét sử dụng thử nghiệm cho chứng mất điều hòa di truyền4).
Một trường hợp SCA12 đã được báo cáo cải thiện điểm run sau khi kích thích não sâu hai bên vùng zona incerta1). Tuy nhiên, có vấn đề là tình trạng mất điều hòa trở nên tồi tệ hơn với các thông số kích thích cần thiết để kiểm soát run.
Liệu pháp gen được kỳ vọng là phương pháp điều trị lý tưởng nhất cho SCA, nhưng bằng chứng lâm sàng đầy đủ vẫn chưa được thiết lập. Khái niệm im lặng đặc hiệu alen đã được đề xuất 5).
