Glutamic acid decarboxylase (GAD) là enzyme chuyển đổi glutamate, chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thần kinh trung ương, thành gamma-aminobutyric acid (GABA). Các tự kháng thể chống lại enzyme này (kháng thể kháng GAD) có liên quan đến nhiều hội chứng lâm sàng như mất điều hòa tiểu não, hội chứng người cứng đờ (SPS) và đái tháo đường phụ thuộc insulin. Nhóm bệnh này được gọi chung là rối loạn phổ kháng thể GAD (GAD-SD) 3).
Có hai dạng đồng phân của GAD: GAD67 và GAD65. Trong khi GAD67 phân bố khắp tế bào chất, GAD65 gắn vào màng của túi synap và khu trú ở đầu tận cùng thần kinh. GAD65 được mã hóa bởi gen GAD2 (nhiễm sắc thể 10p12.1) và chịu trách nhiệm tổng hợp nhanh GABA cần thiết cho dẫn truyền synap 2).
Tỷ lệ dương tính kháng thể kháng GAD trong dân số chung là 1,7%, ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán là 3,7–4,7% (nghiên cứu ADOPT). Ở bệnh nhân đái tháo đường type 1, khoảng 80%, và ở bệnh nhân SPS, khoảng 60% có kháng thể kháng GAD cao 3). Tỷ lệ mắc SPS ước tính khoảng 1–2 trên một triệu người 2).
Ở bệnh nhân dương tính với kháng thể GAD, các phát hiện về thần kinh nhãn khoa sau đây đã được báo cáo.
GAD cũng được biểu hiện trên tế bào beta của tuyến tụy. Khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường loại 1 có kháng thể kháng GAD dương tính, và 30-60% bệnh nhân GAD-SD mắc tiểu đường loại 1 kèm theo3). Tuy nhiên, chỉ khoảng 1 trong 10.000 bệnh nhân tiểu đường loại 1 mắc SPS, rất hiếm gặp.
Các triệu chứng thần kinh nhãn khoa của hội chứng kháng thể kháng GAD rất đa dạng.
Các triệu chứng toàn thân liên quan đến SPS bao gồm cứng cơ thân và tứ chi, co thắt cơ đau đớn và rối loạn dáng đi 4).
Rung giật nhãn cầu
Rung giật nhãn cầu hướng xuống (DBN): Được báo cáo cùng với cảm giác rung lắc thị giác ở bệnh nhân SPS. Đây là loại rung giật nhãn cầu điển hình nhất.
Rung giật nhãn cầu do hướng nhìn và rung giật nhãn cầu hồi phục: Rung giật nhãn cầu gây ra bởi hướng nhìn ngang.
Rung giật nhãn cầu chu kỳ luân phiên (PAN): Được báo cáo ở bệnh nhân mất điều hòa tiểu não bán cấp.
Rung giật nhãn cầu xung động xoay ngang hai bên: Kèm theo mất các cử động liếc dọc.
Liệt cơ mắt và bệnh võng mạc
Liệt cơ mắt hai bên: Đã có báo cáo về mất gần như hoàn toàn cử động mắt ngang và lên trên trong các trường hợp kết hợp u tuyến ức hỗn hợp.
Rối loạn phản xạ tiền đình-mắt (VOR): Rối loạn VOR ngang hai bên hoặc kéo dài VOR.
Bệnh võng mạc tự miễn: Thoái hóa lớp đám rối trong và ngoài đã được báo cáo ở bệnh nhân SPS.
Rung giật nhãn cầu đa hướng (Opsoclonus): Xuất hiện các cử động mắt giật không tự chủ đa hướng ngoài rung giật nhãn cầu hướng xuống.
Rung giật nhãn cầu (đặc biệt là rung giật nhãn cầu hướng xuống) và song thị là các triệu chứng điển hình. Rung giật nhãn cầu xuất hiện ở cả SPS và mất điều hòa tiểu não, gây ra cảm giác dao động thị giác (oscillopsia).
Nguyên nhân của hội chứng kháng thể kháng GAD chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng được cho là liên quan đến các tình trạng tự miễn hoặc cận u.
Có ba thể phụ của SPS 4).
Trong một báo cáo trên 20 bệnh nhân SPS, 75% có kèm theo các bệnh tự miễn khác (suy giáp 11 trường hợp, ĐTĐ type 1 7 trường hợp, nhược cơ 2 trường hợp, hội chứng Sjögren 2 trường hợp, v.v.)5).
Hơn nữa, 95% (19/20 trường hợp) có bằng chứng huyết thanh về nhạy cảm gluten, và 30% được xác nhận mắc bệnh celiac5).
Chẩn đoán hội chứng kháng thể kháng GAD được thực hiện bằng cách kết hợp các triệu chứng lâm sàng, yếu tố nguy cơ và kết quả xét nghiệm.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán mới do Nicholas H và cộng sự đề xuất năm 2023 bao gồm 5 mục sau2).
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| Triệu chứng lâm sàng | Cứng thân và tứ chi, hoặc co thắt do âm thanh, cảm giác hoặc cảm xúc gây ra |
| Dấu hiệu lâm sàng | Tăng trương lực cơ, cứng đồng bộ cơ cạnh sống và cơ thẳng bụng, ưỡn cột sống thắt lưng |
| Kết quả huyết thanh | Kháng thể kháng GAD65 hiệu giá cao (huyết thanh/dịch não tủy), hoặc kháng thể kháng GlyR/kháng amphiphysin |
Đánh giá toàn diện dựa trên kết quả điện sinh lý (cơ cạnh sống không giãn trên EMG, phản ứng quá mức với kích thích âm thanh, co đồng thời cơ đối kháng) và chẩn đoán loại trừ.
Cần phân biệt rối loạn vận động mắt và song thị với các bệnh như nhược cơ, bệnh não Wernicke, liệt trên nhân tiến triển và đa xơ cứng.
Điều trị hội chứng kháng thể GAD kết hợp liệu pháp triệu chứng và điều hòa miễn dịch. Không có liệu pháp chữa khỏi.
Liệu pháp triệu chứng
Benzodiazepin: Tăng cường đường dẫn truyền GABAergic và là nền tảng của liệu pháp triệu chứng SPS 2).
Baclofen: Chất chủ vận GABA_B. Có thể có hiệu quả rõ rệt trong rung giật nhãn cầu dọc và rung giật nhãn cầu định kỳ đổi hướng. Ví dụ đơn thuốc: viên Gabalon (5 mg) 3-6 viên/ngày, chia 1-3 lần.
Dantrolene và Tizanidine: Được dùng làm thuốc giãn cơ 5).
Gabapentin: Được kỳ vọng mang lại hiệu quả giảm triệu chứng bổ sung 5).
Kính lăng kính: Dùng để giảm rung giật nhãn cầu phụ thuộc tư thế mắt gây nhìn mờ.
Liệu pháp điều hòa miễn dịch
IVIG: Được sử dụng rộng rãi nhất và đã chứng minh hiệu quả 2). Liều cao 0,4 g/kg × 7 ngày được báo cáo là có hiệu quả 2).
Lọc huyết tương: Nhằm loại bỏ kháng thể kháng GAD gây bệnh.
Liệu pháp xung steroid: Methylprednisolone 500 mg/ngày × 6 ngày 3).
Rituximab: Được xem xét như một lựa chọn thay thế trong trường hợp không dung nạp IVIG 2).
Mycophenolate mofetil: Được sử dụng như một thuốc ức chế miễn dịch đường uống để quản lý lâu dài5).
Yang và cộng sự (2025) báo cáo rằng việc bổ sung IVIG (0,4 g/kg × 7 ngày) cho bệnh nhân SPS liên quan kháng thể kháng GAD65 có biến chứng APS-2 đã làm hết co thắt cơ bụng vào ngày thứ 3 và cải thiện rõ rệt tình trạng cứng thân mình vào ngày thứ 7 2). Không ghi nhận tái phát triệu chứng trong quá trình theo dõi 1 tháng.
Mặt khác, trong báo cáo của Hadjivassiliou và cộng sự (2021) về 20 trường hợp SPS, hiệu quả lâu dài của IVIG còn hạn chế (được sử dụng ở 9 trường hợp, chỉ 1 trường hợp có hiệu quả lâu dài). Thuốc ức chế miễn dịch đường uống (mycophenolate mofetil) được báo cáo là hiệu quả hơn5).
Baclofen (thuốc chủ vận GABA_B) có thể rất hiệu quả đối với rung giật nhãn cầu dọc, rung giật nhãn cầu định kỳ đổi hướng và các cử động mắt xung động hỗn hợp. Ví dụ đơn thuốc: viên Gabalon (5 mg) 3-6 viên/ngày. Cũng có thể thử giảm rung giật thị giác bằng kính lăng trụ.
Hai giả thuyết chính đã được đề xuất về cơ chế ức chế đường dẫn truyền GABAergic bởi kháng thể kháng GAD.
Giả thuyết này cho rằng kháng thể kháng GAD tấn công enzyme GAD, ức chế tổng hợp GABA trong hệ thần kinh trung ương. Hoạt tính của IgG kháng GAD trong ống nghiệm hỗ trợ cơ chế này.
Giả thuyết cho rằng kháng thể kháng GAD ngăn cản giải phóng GABA từ các túi synap. Trong các nghiên cứu trên chuột thiếu GAD65, giải phóng GABA được duy trì khi kích thích tần số thấp, nhưng khiếm khuyết giải phóng GABA trở nên rõ rệt dưới kích thích liên tục. Điều này cho thấy sự thiếu hụt GAD65 làm suy yếu khả năng huy động và bổ sung túi synap trong thời gian chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh cao.
Kháng thể kháng GAD nhận diện các epitope khác nhau ở bệnh tiểu đường type 1 và SPS 3).
Sự khác biệt về kiểu nhận diện này được cho là một trong những lý do tại sao cùng một kháng thể kháng GAD lại có thể biểu hiện các hình ảnh lâm sàng khác nhau.
Tất cả đầu ra của tiểu não đều có tính ức chế. Tổn thương tiểu não do cơ chế miễn dịch gây ra rối loạn điều hòa đầu ra ức chế này, dẫn đến trạng thái tăng kích thích hệ thần kinh trung ương 5). Trong thất điều tiểu não miễn dịch, tình trạng tăng kích thích này rõ rệt hơn so với các thể di truyền và thoái hóa, biểu hiện lâm sàng là cứng đờ và co thắt trong SPS và giật cơ vỏ não.
Tiểu não rất giàu tế bào thần kinh GABAergic (tế bào Purkinje, tế bào Golgi). Sự suy giảm sản xuất và giải phóng GABA do kháng thể kháng GAD ảnh hưởng có chọn lọc đến các tế bào này, gây teo tiểu não và rối loạn vận động mắt.
Hadjivassiliou và cộng sự (2021) đã tìm thấy bằng chứng huyết thanh học về nhạy cảm gluten ở 19/20 bệnh nhân SPS (95%) và xác nhận bệnh celiac ở 6 trường hợp. Chế độ ăn không gluten (GFD) cải thiện 12/19 bệnh nhân, và 7 bệnh nhân có thể kiểm soát lâu dài chỉ bằng GFD 5). Nhạy cảm gluten được cho là có thể thúc đẩy đáp ứng miễn dịch trong các bệnh liên quan đến kháng GAD.
Sano và cộng sự (2025) báo cáo một trường hợp GAD-SD và đái tháo đường type 1 sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. Bất thường trong tái tạo miễn dịch sau ghép có thể đã kích hoạt phản ứng tự miễn. Cho đến nay, đã có 6 trường hợp GAD-SD sau HCT được báo cáo, với thời gian khởi phát từ 10 tháng đến 4 năm 3).
Sibilla và cộng sự (2025) báo cáo trường hợp đầu tiên SPS (type 1) dương tính kháng thể kháng GAD kết hợp với u tế bào đảo tụy. Cải thiện triệu chứng thần kinh sau cắt bỏ khối u chỉ một phần và tạm thời 4).
Efgartigimod (thuốc ức chế FcRn) đã được báo cáo có hiệu quả trong các trường hợp SPS kết hợp với nhược cơ, và đang được chú ý như một ứng cử viên điều trị mới cho các bệnh liên quan đến kháng thể kháng GAD 2). Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cũng đã được báo cáo như một lựa chọn cho các trường hợp kháng trị 5).
