Hình ảnh Thần kinh Nhãn khoa của Bệnh Celiac

Những điểm chính trong nháy mắt

Bệnh celiac (CD) là bệnh tự miễn đối với gluten, và khoảng 50% có biểu hiện triệu chứng ngoài ruột.
Ở CD chưa được điều trị, xảy ra thiếu hụt nhiều vitamin (A, B1, B12, E, axit folic) gây ra các triệu chứng thần kinh mắt như quáng gà, bệnh thần kinh thị giác, liệt cơ mắt và u giả não.
Khô mắt là biến chứng mắt phổ biến nhất, được tìm thấy ở 32% trong số 72 trường hợp CD.
Rối loạn vận động mắt do bệnh não Wernicke (thiếu VitB1) bao gồm hạn chế dạng, liệt vận nhãn liên nhân và rung giật nhãn cầu, cải thiện nhanh sau khi dùng thiamin.
Phương pháp điều trị triệt để duy nhất là chế độ ăn không gluten suốt đời, và bổ sung vitamin là cần thiết để cải thiện biến chứng mắt.
Các dấu hiệu mắt liên quan đến CD có thể xuất hiện trước triệu chứng tiêu hóa.
Người mang HLA-DQ2 hoặc người thân cấp một được chẩn đoán CD là nhóm nguy cơ cao cần chú ý.

1. Hình ảnh lâm sàng thần kinh mắt của bệnh celiac là gì?

Bệnh celiac (CD) là một bệnh tự miễn do phản ứng miễn dịch với gluten có trong lúa mì, lúa mạch đen và lúa mạch. Còn được gọi là celiac sprue hoặc bệnh ruột nhạy cảm với gluten.

Tỷ lệ huyết thanh học toàn cầu của bệnh celiac ước tính là 1,4% đối với kháng thể anti-tTG hoặc anti-EMA dương tính và 0,7% đối với xác nhận sinh thiết. Tỷ lệ này dao động từ 0,15% đến 2,67% tùy theo khu vực và phương pháp chẩn đoán ¹⁾. Tỷ lệ mắc bệnh đã gia tăng trên toàn cầu trong những thập kỷ gần đây, với các báo cáo gia tăng ở châu Phi, châu Á và châu Mỹ Latinh.

Bệnh celiac không còn được coi là bệnh đường tiêu hóa đơn thuần mà là bệnh đa cơ quan. Khoảng 50% bệnh nhân gặp triệu chứng ngoài ruột, và có tới 40% gặp bệnh thần kinh hoặc bệnh thần kinh liên quan đến gluten. Rối loạn chức năng ruột non trong bệnh celiac không được điều trị dẫn đến thiếu hụt nhiều chất dinh dưỡng như sắt, kẽm, magiê, vitamin B12, B6, B1, B2, D, axit folic và các vitamin tan trong chất béo (A, D, E, K). Những thiếu hụt dinh dưỡng này là nguyên nhân chính gây ra các biểu hiện thần kinh mắt. Bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh celiac có tần suất thiếu hụt vitamin và khoáng chất cao ²⁾.

Điều quan trọng là các dấu hiệu mắt liên quan đến bệnh celiac có thể xuất hiện như triệu chứng đầu tiên của bệnh. Ngay cả khi các triệu chứng tiêu hóa không nổi bật, bác sĩ nhãn khoa cần xem xét bệnh celiac trong chẩn đoán phân biệt.

Q Các triệu chứng mắt của bệnh celiac có thể xuất hiện trước các triệu chứng tiêu hóa không?

Các dấu hiệu mắt liên quan đến bệnh celiac có thể là triệu chứng đầu tiên của bệnh. Vì có những trường hợp bệnh celiac “không điển hình” hoặc “không triệu chứng” mà các triệu chứng tiêu hóa không nổi bật, nên điều quan trọng là đưa bệnh celiac vào chẩn đoán phân biệt khi đánh giá các trường hợp bệnh thần kinh thị giác, liệt cơ mắt hoặc khô mắt không rõ nguyên nhân.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng xuất hiện khác nhau tùy theo loại vitamin bị thiếu.

Quáng gà: Thiếu VitA làm suy giảm tổng hợp rhodopsin. Giảm thị lực trong bóng tối là triệu chứng ban đầu.
Đau đầu, cơn mù thoáng qua, song thị, rối loạn thị trường: Các triệu chứng kèm theo u não giả (tăng áp lực nội sọ) do thiếu VitA.
Giảm thị lực: Mất thị lực trung tâm do bệnh thần kinh thị giác (thiếu VitB12/B1, v.v.) hoặc do hình thành đục thủy tinh thể.
Rối loạn vận động mắt và song thị: Liệt cơ mắt do thiếu VitB1 (thiamin), B2, B12 hoặc E.
Sụp mí: Triệu chứng của bệnh cơ mắt liên quan đến thiếu vitamin E.
Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, thay đổi trạng thái tâm thần: Bộ ba của bệnh não Wernicke (thiếu VitB1). Đặc biệt rõ rệt khi kèm lạm dụng rượu.
Triệu chứng khô mắt (cảm giác khô, cảm giác dị vật): Trong phân tích 72 trường hợp CD, khô mắt là biến chứng mắt phổ biến nhất với tỷ lệ 32% ³⁾.

Dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ phát hiện khi khám)

Dưới đây là các dấu hiệu mắt chính theo từng loại thiếu vitamin.

Thiếu VitA

Quáng gà (night blindness): Giảm thị lực trong bóng tối do rối loạn cấu tạo rhodopsin.

Khô mắt (xerophthalmia): Nước mắt không ổn định do giảm tế bào đài. Thiếu VitA gây giảm tế bào đài và viêm giác mạc chấm nông¹⁾.

Vệt Bitot và nhuyễn giác mạc: Thiếu hụt kéo dài → chuyển sản biểu mô và sừng hóa → hình thành vệt Bitot. Nếu tiến triển có thể dẫn đến thủng giác mạc¹⁾. Thiếu VitA là nguyên nhân chính gây mù lòa ở trẻ em trên thế giới¹⁾.

Phù gai thị (giả u não): Thiếu VitA → rối loạn hạt màng nhện → rối loạn hấp thu dịch não tủy → tăng áp lực nội sọ → phù gai thị, khiếm khuyết thị trường, sợ ánh sáng và mất thị lực tạm thời.

Thiếu VitB1 (Thiamin)

Rối loạn vận động mắt trong bệnh não Wernicke: Đặc trưng bởi hạn chế dạng, rung giật nhãn cầu khi nhìn sang bên và rung giật nhãn cầu thẳng đứng ở tư thế nhìn chính diện. Có thể tiến triển từ liệt vận nhãn liên nhân, hội chứng một rưỡi, hạn chế vận động mắt ngang và dọc đến liệt vận nhãn hoàn toàn. Hầu hết các trường hợp đều hai bên nhưng có sự bất đối xứng.

Vị trí tổn thương: Nhân vận nhãn, nhân tiền đình, vùng quanh não thất của đồi thị, vùng dưới đồi, chất xám quanh cống não, thùy nhộng tiểu não (các vùng phụ thuộc chuyển hóa glucose).

Rối loạn biểu mô giác mạc và teo thị thần kinh: Tổn thương bề mặt mắt và thị thần kinh do thiếu thiamine.

Thiếu VitB12 và Folate

Bệnh thần kinh thị giác do dinh dưỡng: Mất thị lực trung tâm, ám điểm trung tâm/ám điểm manh trung tâm, teo thị thần kinh. B12 cần thiết cho tổng hợp myelin; thiếu hụt gây bệnh tủy sống, bệnh thần kinh ngoại biên và teo thị thần kinh¹⁾.

Biểu hiện toàn thân: Thiếu máu ác tính, thoái hóa phối hợp bán cấp tủy sống (rối loạn dáng đi, rối loạn cảm giác), sa sút trí tuệ.

Tỷ lệ mắc tại Mỹ: Thiếu B12 ở 3% người 20-39 tuổi, 4% ở 40-59 tuổi, 6% ở ≥60 tuổi¹⁾.

Thiếu VitE và Khô mắt

Thiếu VitE: Liệt cơ mắt, sụp mi, song thị. Kèm theo bệnh cơ, run đầu, bệnh thần kinh cảm giác, mất cảm giác vị trí khớp, mất điều hòa tiểu não, rối loạn ngoại tháp và sa sút trí tuệ.

Khô mắt (cơ chế tự miễn): Trên 36 bệnh nhân CD so với 35 đối chứng khỏe mạnh (nghiên cứu cắt ngang), ghi nhận giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc và thay đổi độ sâu tiền phòng⁴⁾. Ở trẻ em mắc CD, đã có báo cáo về giảm giá trị Schirmer và BUT⁵⁾. Ở người lớn mắc CD, ngoài các dấu hiệu khô mắt tương tự, còn thấy chuyển sản vảy biểu mô kết mạc và giảm mật độ tế bào đài⁶⁾.

Q Thiếu vitamin nào ảnh hưởng nhiều nhất đến mắt?

Thiếu VitA (quáng gà, nhuyễn giác mạc, u giả não), thiếu VitB1 (bệnh não Wernicke → rối loạn vận động mắt), thiếu VitB12 (bệnh thần kinh thị giác do thiếu dinh dưỡng) là ba nguyên nhân chính. Khô mắt cũng xảy ra do cơ chế tự miễn và là biến chứng mắt thường gặp nhất ở bệnh nhân CD ³⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Yếu tố Di truyền

CD có nền tảng di truyền mạnh mẽ.

HLA-DQ2: Có ở tới 90% bệnh nhân CD (khoảng 1/3 dân số nói chung có).
HLA-DQ8: Có ở khoảng 5% bệnh nhân CD.
Gen không phải HLA: Các gen liên quan đến viêm và phản ứng miễn dịch cũng làm tăng yếu tố nhạy cảm.

Yếu tố nguy cơ

Cần xem xét tầm soát CD ở những người có các điều kiện sau.

Người thân cấp một (cha mẹ, anh chị em ruột, con) của bệnh nhân được chẩn đoán CD.
Người mang đột biến HLA-DQA1/DQB1.
Tiền sử hoặc mắc kèm thiếu máu thiếu sắt, giảm mật độ xương, tiểu đường type 1, hội chứng Down, hội chứng Turner, bệnh tuyến giáp tự miễn, hoặc viêm da dạng herpes.

Các bệnh tự miễn liên quan đến bệnh celiac bao gồm tiểu đường type 1, viêm tuyến giáp, hội chứng Sjögren và bệnh thận IgA.

Tần suất thiếu hụt vitamin ở bệnh nhân CD chưa điều trị

Ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh Crohn, tần suất thiếu hụt vitamin và khoáng chất cao ²⁾, làm tăng nguy cơ biến chứng mắt.

Vitamin và Chất dinh dưỡng	Tần suất thiếu hụt ước tính
VitA	7,5-32,5%
VitD	20–60%
VitB12	8–41%
Axit folic	20–30%
Sắt (chỉ thiếu máu)	Khoảng 40%

Q Nếu có người trong gia đình mắc bệnh celiac, tôi có nguy cơ mắc bệnh không?

Người thân cấp một (cha mẹ, anh chị em ruột, con cái) của bệnh nhân được chẩn đoán mắc CD thuộc nhóm nguy cơ cao. Vì mang gen HLA-DQ2/DQ8 là yếu tố dễ mắc bệnh, nên xem xét sàng lọc huyết thanh (xét nghiệm kháng thể kháng tTG) nếu có tiền sử gia đình.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán Bệnh Celiac

Sàng lọc huyết thanh:

Kháng thể IgA kháng transglutaminase mô (tTG) là công cụ sàng lọc đầu tiên.
Kháng thể kháng nội mô (anti-endomysial antibody) cũng được sử dụng để đánh giá tỷ lệ hiện mắc.

Chẩn đoán xác định:

Cần sinh thiết ruột nhiều mẫu qua nội soi tiêu hóa trên (theo hướng dẫn ACG 2023).
Phần xuống của tá tràng (đoạn thứ hai) và hỗng tràng gần là vị trí chẩn đoán (vì tiếp xúc nhiều nhất với gluten).
Được xác nhận khi cả kết quả mô học và huyết thanh học đều dương tính.

Đánh giá mô học theo phân loại Marsh–Oberhuber:

Phân loại	Đặc điểm mô học
Marsh I	Chỉ thâm nhiễm tế bào lympho trong biểu mô
Marsh II	Thâm nhiễm tế bào lympho trong biểu mô + phì đại hốc tuyến
Marsh III	Thâm nhiễm tế bào lympho trong biểu mô + tăng sản hốc tuyến + teo nhung mao

Các dấu hiệu mô học khác bao gồm tăng tế bào lympho T CD8+ và tăng tế bào miễn dịch (tương bào, tế bào mast, bạch cầu ái toan).

Đánh giá Thần kinh Nhãn khoa

Nếu bệnh nhân được chẩn đoán CD có triệu chứng thần kinh nhãn khoa, hoặc cần kiểm tra kỹ các biến chứng mắt, hãy xem xét những điều sau.

MRI đầu và hốc mắt (có/không tiêm thuốc cản quang): Đánh giá u giả não (tăng áp lực nội sọ) và viêm cơ hốc mắt. Cũng hữu ích để loại trừ viêm tủy thị thần kinh.
Khám thần kinh nhãn khoa toàn diện: Đánh giá chi tiết thị lực, thị trường, vận động nhãn cầu và tình trạng gai thị.
Đánh giá dinh dưỡng: Đo nồng độ vitamin huyết thanh (A, B1, B12, E), axit folic, sắt và các nguyên tố vi lượng.

Chẩn đoán phân biệt

Trong chẩn đoán phân biệt các triệu chứng thần kinh nhãn khoa, cần xem xét:

Bệnh viêm ruột (IBD): Cần phân biệt vì hồ sơ biến chứng mắt tương tự bệnh Crohn.
Bệnh thần kinh thị giác do dinh dưỡng: Bệnh thần kinh thị giác do thiếu vitamin B12 hoặc B1 hiếm gặp, nhưng cần đưa vào chẩn đoán phân biệt. Bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ được phân biệt dựa trên tuổi, sự hiện diện của bệnh lối sống và phù gai thị nhợt nhạt một phần.
Bệnh nhiễm trùng, thiếu máu cục bộ, viêm, tân sinh và cận u: Cần tìm kiếm có hệ thống các nguyên nhân thay thế.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị triệt để: Chế độ ăn không gluten (GFD)

Phương pháp điều trị triệt để duy nhất cho bệnh celiac là GFD suốt đời. Tuân thủ nghiêm ngặt GFD giúp cải thiện viêm ruột và phục hồi hấp thu chất dinh dưỡng. Tiên lượng tốt với chẩn đoán chính xác và tuân thủ nghiêm ngặt GFD. Tuy nhiên, có sự khác biệt trong tuân thủ do sự phổ biến của gluten trong thực phẩm, nhiễm bẩn và ghi nhãn không đầy đủ.

Bệnh celiac kháng trị tồn tại ở tối đa 2-5%. Định nghĩa là “kém hấp thu dai dẳng với sinh thiết dương tính và không có dấu hiệu ác tính sau khi tuân thủ GFD nghiêm ngặt ít nhất 6-12 tháng”, và trong bệnh celiac kháng trị, nguy cơ ung thư hạch thứ phát và ung thư biểu mô tuyến đường tiêu hóa tăng lên.

Điều chỉnh thiếu hụt dinh dưỡng

Khi bắt đầu chế độ ăn không gluten, cần bổ sung vitamin và thực phẩm chức năng cho các thiếu hụt dinh dưỡng đã được xác nhận. Thiếu máu và thiếu hụt dinh dưỡng cần được theo dõi lâu dài.

Thiếu thiamin (VitB1) (bệnh não Wernicke):

Dùng 100–1.000 mg thiamin.
Rối loạn vận động mắt cải thiện nhanh chóng sau khi dùng thiamin, nhưng phục hồi hoàn toàn có thể mất vài tuần.
Nếu có thiếu hụt magiê kèm theo, cũng cần bổ sung magiê.

Thiếu VitA (nhuyễn giác mạc):

Điều trị bằng vitamin A đường uống (Chocola A 200.000 đơn vị/ngày, giảm dần).
Tại mắt, dùng kết hợp thuốc nhỏ mắt kháng sinh.

Thiếu VitB12 (bệnh thần kinh thị giác):

Có thể theo dõi bằng mecobalamin 1500 μg/ngày đường uống (ngoài chỉ định).

Ảnh hưởng của GFD lên Mắt

GFD có thể làm giảm viêm bề mặt mắt¹⁾. Tuy nhiên hiện tại chưa có bằng chứng mức độ cao, chỉ dừng ở mức báo cáo ca bệnh.

Q Nếu tiếp tục chế độ ăn không gluten, các triệu chứng về mắt có cải thiện không?

Tuân thủ nghiêm ngặt GFD và bổ sung vitamin có thể cải thiện các biến chứng mắt do thiếu vitamin. Có báo cáo về giảm viêm bề mặt mắt nhờ GFD¹⁾. Tuy nhiên, bằng chứng mức độ cao chưa được thiết lập, và ở 2–5% bệnh CD kháng trị, chỉ GFD có thể không đủ hiệu quả.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế miễn dịch trung tâm của bệnh Celiac

Thành phần gây bệnh Celiac là gliadin, phần protein trong gluten. Sau khi ăn gluten, các peptide như alpha-gliadin được hình thành bởi các enzyme thủy phân trong lòng ruột non và bờ bàn chải.

Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh:

Các peptide gliadin kích thích biểu hiện các cytokine viêm như IL-15.
Dẫn đến sự tăng sinh của các tế bào T CD8+ trong biểu mô có thụ thể NKG2D.
Dưới stress, tế bào ruột biểu hiện MIC-A, và tế bào T CD8+ dương tính với NKG2D tấn công tế bào ruột.

Đáp ứng miễn dịch thích ứng:

Tổn thương tế bào ruột cho phép gliadin xâm nhập vào lớp đệm niêm mạc.
Quá trình khử amin của gliadin bởi transglutaminase mô (tTG) xảy ra.
HLA-DQ2/DQ8 trình diện gliadin → kích hoạt tế bào T CD4+ → sản xuất cytokine → dẫn đến tổn thương viêm ruột non.

Phân loại CD

Điển hình và Không điển hình

Điển hình (triệu chứng đường ruột): Tiêu chảy, phân mỡ và sụt cân là các triệu chứng chính của kém hấp thu.

Không điển hình (triệu chứng ngoài ruột): Thiếu máu, bệnh thần kinh, mất điều hòa, loãng xương, vô sinh, rối loạn chức năng gan, v.v. Biến chứng mắt nằm trong phạm trù này.

Không triệu chứng (cận lâm sàng): Huyết thanh dương tính + teo nhung mao, không có triệu chứng.

Tiềm ẩn và Kháng trị

Tiềm ẩn: Huyết thanh dương tính + sinh thiết bình thường → có thể xuất hiện teo nhung mao trong tương lai.

Tiềm ẩn (potential): Huyết thanh dương tính + sinh thiết âm tính (giai đoạn trước teo nhung mao).

Kháng trị: Kém hấp thu kéo dài và sinh thiết dương tính dù đã tuân thủ chế độ ăn không gluten (GFD) nghiêm ngặt ≥6–12 tháng, không có dấu hiệu ác tính (lymphoma thứ phát, ung thư biểu mô tuyến đường tiêu hóa).

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Cơ chế tự miễn của khô mắt trong bệnh Crohn

Martins và cộng sự (2021) đã đánh giá hồ sơ biến chứng mắt ở 72 trường hợp bệnh Crohn từ phân tích cơ sở dữ liệu bệnh viện Đức (272.873 trường hợp) ³⁾. Khô mắt là phổ biến nhất (32%) và không có trường hợp nào thiếu vitamin A. Kết quả này cho thấy khô mắt trong bệnh Crohn là do cơ chế tự miễn chứ không phải do thiếu dinh dưỡng, và hồ sơ biến chứng mắt được báo cáo tương tự như bệnh viêm ruột.

Ảnh hưởng lên tế bào nội mô giác mạc

Donmez Gun và cộng sự (2021) trong một nghiên cứu cắt ngang trên 36 bệnh nhân bệnh Crohn và 35 người khỏe mạnh đối chứng đã xác nhận giảm mật độ tế bào nội mô giác mạc và thay đổi độ sâu tiền phòng ở nhóm bệnh nhân bệnh Crohn ⁴⁾. Phát hiện này cho thấy viêm tự miễn toàn thân của bệnh Crohn ảnh hưởng đến cấu trúc nội nhãn.

Dấu hiệu mắt ở bệnh Crohn trẻ em và người lớn

Trong nghiên cứu đoàn hệ trẻ em mắc bệnh Crohn của Karatepe Hashas và cộng sự (2017), giá trị Schirmer và thời gian vỡ màng nước mắt giảm đáng kể so với nhóm đối chứng, xác nhận yếu tố nguy cơ khô mắt từ khi còn trẻ ⁵⁾.

Trong nhóm bệnh nhân CD người lớn của Hazar và cộng sự (2021), ngoài các phát hiện khô mắt tương tự, còn xác nhận có chuyển sản vảy của biểu mô kết mạc và giảm mật độ tế bào đài ⁶⁾.

Mối liên quan giữa thiếu hụt VitB12 và khô mắt

Một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số báo cáo rằng thiếu hụt VitB12 làm tăng nguy cơ khô mắt lên 1,6 lần ¹⁾. Phát hiện này gợi ý một con đường mà thiếu hụt VitB12 kết hợp với CD tham gia vào cơ chế bệnh sinh của khô mắt.

Khả năng cải thiện biến chứng mắt bằng chế độ ăn không gluten

Tuncer và cộng sự (2010) báo cáo sự thoái triển của khối u kết mạc ở một bệnh nhân CD sau khi thực hiện chế độ ăn không gluten ⁷⁾. Mặc dù loại bỏ gluten có thể làm giảm viêm bề mặt mắt ¹⁾, nhưng hiện tại chưa có bằng chứng mức độ cao nào được thiết lập, chỉ dừng lại ở mức báo cáo ca bệnh.

8. Tài liệu tham khảo

Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.
Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.
Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.
Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.
Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.
Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.
Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.