Gambaran Neuro-Oftalmologi Penyakit Celiac

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Penyakit celiac (CD) adalah penyakit autoimun terhadap gluten, dan sekitar 50% menunjukkan gejala ekstraintestinal.
• Pada CD yang tidak diobati, terjadi defisiensi beberapa vitamin (A, B1, B12, E, asam folat) yang menyebabkan gejala neuro-oftalmologis seperti rabun senja, neuropati optik, oftalmoplegia, dan pseudotumor serebri.
• Mata kering adalah komplikasi okular paling umum, ditemukan pada 32% dari 72 kasus CD.
• Gangguan gerakan mata akibat ensefalopati Wernicke (defisiensi VitB1) meliputi keterbatasan abduksi, oftalmoplegia internuklear, dan nistagmus, yang membaik cepat dengan pemberian tiamin.
• Satu-satunya pengobatan definitif adalah diet bebas gluten seumur hidup, dan suplementasi vitamin sangat penting untuk memperbaiki komplikasi mata.
• Temuan mata terkait CD dapat muncul lebih dulu sebelum gejala gastrointestinal.
• Pembawa HLA-DQ2 atau kerabat derajat pertama yang didiagnosis CD merupakan kelompok risiko tinggi yang perlu diwaspadai.

1. Apa gambaran neuro-oftalmologis penyakit seliak?

Penyakit seliak (CD) adalah penyakit autoimun akibat reaksi imun terhadap gluten yang terkandung dalam gandum, gandum hitam, dan jelai. Juga dikenal sebagai celiac sprue atau enteropati sensitif gluten.

Prevalensi serologis global penyakit celiac diperkirakan 1,4% untuk antibodi anti-tTG atau anti-EMA positif, dan 0,7% untuk konfirmasi biopsi. Prevalensi bervariasi antara 0,15% hingga 2,67% tergantung wilayah dan metode diagnostik ¹⁾. Angka kejadian meningkat secara global dalam beberapa dekade terakhir, dengan laporan yang meningkat di Afrika, Asia, dan Amerika Latin.

Penyakit celiac tidak lagi dianggap hanya sebagai penyakit saluran cerna, melainkan sebagai penyakit multi-organ. Sekitar 50% pasien mengalami gejala ekstraintestinal, dan hingga 40% mengalami gangguan neurologis atau neuropati terkait gluten. Disfungsi usus halus pada penyakit celiac yang tidak diobati menyebabkan defisiensi banyak nutrisi seperti zat besi, seng, magnesium, vitamin B12, B6, B1, B2, D, asam folat, dan vitamin larut lemak (A, D, E, K). Defisiensi nutrisi ini merupakan penyebab utama manifestasi neuro-oftalmologis. Pasien yang baru didiagnosis penyakit celiac memiliki frekuensi tinggi defisiensi vitamin dan mineral ²⁾.

Yang penting, temuan okular terkait penyakit celiac dapat muncul sebagai gejala pertama penyakit ini. Bahkan jika gejala gastrointestinal tidak menonjol, dokter mata harus mempertimbangkan penyakit celiac dalam diagnosis banding.

Q Apakah gejala mata penyakit celiac dapat muncul sebelum gejala gastrointestinal?

A

Temuan okular terkait penyakit celiac dapat menjadi gejala pertama penyakit ini. Karena ada kasus “atipikal” atau “asimtomatik” penyakit celiac di mana gejala gastrointestinal tidak menonjol, penting untuk memasukkan penyakit celiac dalam diagnosis banding saat mengevaluasi kasus neuropati optik, oftalmoplegia, atau mata kering yang tidak jelas penyebabnya.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

Gejala yang muncul berbeda tergantung jenis vitamin yang kurang.

• Rabun senja: Defisiensi VitA mengganggu sintesis rhodopsin. Penurunan penglihatan di tempat gelap merupakan gejala awal.
• Sakit kepala, serangan kebutaan sementara, diplopia, gangguan lapang pandang: Gejala yang menyertai pseudotumor serebri (peningkatan tekanan intrakranial) akibat defisiensi VitA.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Kehilangan penglihatan sentral akibat neuropati optik (defisiensi VitB12/B1 dll.) atau karena pembentukan katarak.
• Gangguan gerakan mata dan diplopia: Paralisis otot mata akibat defisiensi VitB1 (tiamin), B2, B12, atau E.
• Ptosis: Gejala penyakit otot mata yang terkait dengan defisiensi vitamin E.
• Nistagmus, ataksia, perubahan status mental: Trias ensefalopati Wernicke (defisiensi VitB1). Terutama menonjol jika disertai penyalahgunaan alkohol.
• Gejala mata kering (sensasi kering, sensasi benda asing): Dalam analisis 72 kasus CD, mata kering merupakan komplikasi mata paling umum sebesar 32% ³⁾.

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Berikut adalah temuan mata utama berdasarkan defisiensi vitamin masing-masing.

Defisiensi VitA

Rabun senja (night blindness): Penurunan penglihatan dalam gelap akibat gangguan pembentukan rhodopsin.

Xerophthalmia (mata kering): Ketidakstabilan air mata akibat penurunan sel goblet. Defisiensi VitA menyebabkan penurunan sel goblet dan keratitis punctata superfisial kornea¹⁾.

Bercak Bitot dan keratomalasia: Defisiensi kronis → metaplasia epitel dan keratinisasi → pembentukan bercak Bitot. Jika berlanjut, dapat menyebabkan perforasi kornea¹⁾. Defisiensi VitA merupakan penyebab utama kebutaan anak di dunia¹⁾.

Edema papil (pseudotumor serebri): Defisiensi VitA → gangguan granulasi araknoid → gangguan absorpsi CSF → peningkatan tekanan intrakranial → edema papil, defek lapang pandang, fotofobia, dan kehilangan penglihatan sementara.

Defisiensi VitB1 (Tiamin)

Gangguan gerakan mata pada ensefalopati Wernicke: Ditandai dengan keterbatasan abduksi, nistagmus pandangan lateral, dan nistagmus vertikal pada posisi pandangan primer. Dapat berkembang dari oftalmoplegia internuklear, sindrom satu-setengah, keterbatasan gerakan mata horizontal dan vertikal hingga oftalmoplegia total. Sebagian besar kasus bilateral namun dengan asimetri.

Lokasi lesi: Nukleus okulomotor, nukleus vestibular, daerah periventrikular talamus, hipotalamus, substansia grisea periaqueduktal, vermis serebelum (area yang bergantung pada metabolisme glukosa).

Gangguan epitel kornea dan atrofi saraf optik: Kerusakan permukaan mata dan saraf optik akibat defisiensi tiamin.

Defisiensi VitB12 dan Folat

Neuropati optik nutrisional: Kehilangan penglihatan sentral, skotoma sentral/cecoskotoma, atrofi saraf optik. B12 penting untuk sintesis mielin; defisiensi menyebabkan mielopati, neuropati perifer, dan atrofi saraf optik¹⁾.

Temuan sistemik: Anemia pernisiosa, degenerasi gabungan subakut medula spinalis (gangguan berjalan, gangguan sensorik), demensia.

Prevalensi di AS: Defisiensi B12 3% pada usia 20-39 tahun, 4% pada 40-59 tahun, 6% pada ≥60 tahun¹⁾.

Defisiensi VitE dan Mata Kering

Defisiensi VitE: Paralisis otot mata, ptosis, diplopia. Disertai penyakit otot, tremor kepala, neuropati sensorik, hilangnya sensasi posisi sendi, ataksia serebelar, gangguan ekstrapiramidal, dan demensia.

Mata kering (mekanisme autoimun): Pada 36 pasien CD vs 35 kontrol sehat (studi potong lintang), ditemukan penurunan densitas sel endotel kornea dan perubahan kedalaman bilik mata depan⁴⁾. Pada anak dengan CD, dilaporkan penurunan nilai Schirmer dan BUT⁵⁾. Pada dewasa dengan CD, selain temuan mata kering serupa, ditemukan metaplasia skuamosa epitel konjungtiva dan penurunan densitas sel goblet⁶⁾.

Temuan Mata pada Defisiensi VitB2 dan VitB6

Defisiensi VitB2 (riboflavin) menyebabkan blefaritis angularis dan paralisis otot mata (jarang). Gejala sistemik meliputi stomatitis, cheilitis angularis, glositis, dan dermatitis seboroik. Defisiensi VitB6 (piridoksin) menyebabkan neuropati perifer. Defisiensi VitD, B6, B9, B12, folat, dan selenium dikaitkan dengan peningkatan risiko katarak.

Q Defisiensi vitamin mana yang paling memengaruhi mata?

A

Defisiensi VitA (rabun senja, keratomalasia, pseudotumor serebri), defisiensi VitB1 (ensefalopati Wernicke → gangguan gerakan mata), defisiensi VitB12 (neuropati optik defisiensi nutrisi) merupakan tiga penyebab utama. Mata kering juga terjadi melalui mekanisme autoimun dan merupakan komplikasi mata paling sering pada pasien CD ³⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Genetik

CD memiliki latar belakang genetik yang kuat.

• HLA-DQ2: Dimiliki hingga 90% pasien CD (sekitar 1/3 populasi umum memilikinya).
• HLA-DQ8: Dimiliki sekitar 5% pasien CD.
• Gen non-HLA: Gen yang terlibat dalam peradangan dan respons imun juga meningkatkan predisposisi.

Faktor Risiko

Skrining CD harus dipertimbangkan pada individu dengan kondisi berikut.

• Kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung, anak) dari pasien yang didiagnosis dengan CD.
• Pembawa mutasi HLA-DQA1/DQB1.
• Riwayat atau komorbiditas anemia defisiensi besi, osteopenia, diabetes tipe 1, sindrom Down, sindrom Turner, penyakit tiroid autoimun, atau dermatitis herpetiformis.

Penyakit autoimun yang terkait dengan penyakit celiac meliputi diabetes tipe 1, tiroiditis, sindrom Sjögren, dan nefropati IgA.

Frekuensi Defisiensi Vitamin pada Pasien CD yang Tidak Diobati

Pada pasien CD yang baru didiagnosis, frekuensi defisiensi vitamin dan mineral tinggi ²⁾, yang meningkatkan risiko komplikasi mata.

Vitamin dan Nutrisi	Perkiraan frekuensi defisiensi
VitA	7,5-32,5%
VitD	20–60%
VitB12	8–41%
Folat	20–30%
Zat besi (anemia saja)	Sekitar 40%

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Jika Anda didiagnosis penyakit celiac, disarankan untuk menjalani pemeriksaan rutin ke dokter mata.
• Jika Anda merasakan penurunan penglihatan, mata kering, atau gerakan mata abnormal setelah memulai diet bebas gluten, kemungkinan itu karena kekurangan vitamin, segera periksakan diri.
• Jika ada anggota keluarga yang didiagnosis penyakit celiac, pertimbangkan untuk melakukan tes darah (misalnya antibodi anti-tTG) pada diri Anda sendiri.

Q Jika ada anggota keluarga yang menderita penyakit celiac, apakah saya juga berisiko?

A

Kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung, anak) dari pasien yang didiagnosis dengan CD termasuk dalam kelompok berisiko tinggi. Karena memiliki gen HLA-DQ2/DQ8 merupakan faktor predisposisi, skrining serologis (tes antibodi anti-tTG) harus dipertimbangkan jika ada riwayat keluarga.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Penyakit Celiac

Skrining serologis:

• Antibodi IgA anti-transglutaminase jaringan (tTG) adalah alat skrining lini pertama.
• Antibodi anti-endomisial (anti-endomysial antibody) juga digunakan untuk menilai prevalensi.

Diagnosis pasti:

• Diperlukan beberapa biopsi usus melalui endoskopi atas (sesuai pedoman ACG 2023).
• Bagian desendens duodenum (bagian kedua) dan jejunum proksimal adalah lokasi diagnosis (karena paling terpapar gluten).
• Dikonfirmasi dengan hasil histologis dan serologis yang positif.

Evaluasi histologis menurut klasifikasi Marsh–Oberhuber:

Klasifikasi	Ciri histologis
Marsh I	Hanya infiltrasi limfosit intraepitelial
Marsh II	Infiltrasi limfosit intraepitelial + hipertrofi kripta
Marsh III	Infiltrasi limfosit intraepitel + hiperplasia kripta + atrofi vili

Tanda histologis lainnya termasuk peningkatan limfosit T CD8+ dan peningkatan sel imun (sel plasma, sel mast, eosinofil).

Penilaian Neuro-Oftalmologi

Jika pasien yang didiagnosis dengan CD memiliki gejala neuro-oftalmologi, atau jika diperlukan pemeriksaan lebih lanjut untuk komplikasi mata, pertimbangkan hal berikut.

• MRI kepala dan orbita (dengan/tanpa kontras): Evaluasi pseudotumor serebri (hipertensi intrakranial) dan miositis orbita. Juga berguna untuk menyingkirkan neuromielitis optika.
• Pemeriksaan neuro-oftalmologi lengkap: Evaluasi rinci ketajaman penglihatan, lapang pandang, gerakan mata, dan temuan papil.
• Penilaian nutrisi: Pengukuran vitamin serum (A, B1, B12, E), asam folat, zat besi, dan elemen jejak.

Diagnosis Banding

Dalam diagnosis banding gejala neuro-oftalmologi, pertimbangkan hal berikut:

• Penyakit radang usus (IBD): Penting untuk membedakan karena profil komplikasi mata mirip dengan penyakit Crohn.
• Neuropati optik nutrisional: Neuropati optik akibat defisiensi vitamin B12 atau B1 jarang terjadi, tetapi neuropati nutrisional perlu dimasukkan dalam diagnosis banding. Neuropati optik iskemik dibedakan berdasarkan usia, adanya penyakit gaya hidup, dan edema pucat parsial pada diskus optikus.
• Penyakit infeksi, iskemik, inflamasi, neoplastik, dan paraneoplastik: Diperlukan pencarian sistematis untuk etiologi alternatif.

5. Terapi Standar

Terapi Kuratif: Diet Bebas Gluten (GFD)

Satu-satunya terapi kuratif untuk penyakit celiac adalah GFD seumur hidup. Kepatuhan ketat terhadap GFD memperbaiki peradangan usus dan memulihkan penyerapan nutrisi. Prognosis baik dengan diagnosis yang tepat dan kepatuhan ketat terhadap GFD. Namun, terdapat variabilitas dalam kepatuhan karena prevalensi gluten dalam makanan, kontaminasi, dan pelabelan yang tidak memadai.

Penyakit celiac refrakter terdapat pada maksimal 2-5%. Definisi adalah “malabsorpsi persisten dengan biopsi positif dan tanpa tanda keganasan setelah menjalani GFD ketat setidaknya 6-12 bulan”, dan pada penyakit celiac refrakter, risiko limfoma sekunder dan adenokarsinoma saluran cerna meningkat.

Koreksi Defisiensi Nutrisi

Bersamaan dengan dimulainya GFD, suplemen vitamin diberikan untuk mengatasi defisiensi nutrisi yang terkonfirmasi. Anemia dan defisiensi nutrisi memerlukan pemantauan jangka panjang.

Defisiensi tiamin (VitB1) (ensefalopati Wernicke):

• Berikan tiamin 100–1.000 mg.
• Gangguan gerakan mata membaik dengan cepat setelah pemberian tiamin, tetapi pemulihan penuh memerlukan beberapa minggu.
• Jika terdapat defisiensi magnesium bersamaan, suplementasi magnesium juga diperlukan.

Defisiensi VitA (keratomalasia):

• Diobati dengan pemberian vitamin A oral (Chocola A 200.000 unit/hari diturunkan bertahap).
• Secara lokal, digunakan tetes mata antibiotik.

Defisiensi VitB12 (neuropati optik):

• Dapat dilakukan observasi dengan pemberian mecobalamin 1500 μg/hari oral (off-label).

Pengaruh GFD pada Mata

GFD berpotensi mengurangi inflamasi permukaan mata¹⁾. Namun saat ini bukti tingkat tinggi belum terbukti dan masih terbatas pada laporan kasus.

Poin Penting dalam Pengobatan

• GFD adalah terapi diet yang menghilangkan gluten sepenuhnya; penghilangan yang tidak sempurna menyebabkan peradangan usus dan defisiensi nutrisi berlanjut sehingga perbaikan komplikasi mata tidak tercapai.
• Jika dicurigai ensefalopati Wernicke, berikan tiamin segera tanpa menunggu hasil pengukuran vitamin. Prinsipnya adalah pemberian tiamin sebelum pemberian glukosa.
• 2–5% CD refrakter tidak merespons GFD standar, sehingga diperlukan pemeriksaan lanjutan dengan mempertimbangkan kemungkinan penyakit neoplastik.

Q Apakah gejala mata akan membaik jika diet bebas gluten dilanjutkan?

A

Dengan kepatuhan ketat terhadap GFD dan suplementasi vitamin, komplikasi mata akibat defisiensi vitamin diharapkan membaik. Ada laporan pengurangan peradangan permukaan mata dengan GFD¹⁾. Namun, bukti tingkat tinggi belum mapan, dan pada 2–5% CD refrakter, GFD saja mungkin tidak memberikan efek yang memadai.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Detail

Mekanisme Imun Sentral Penyakit Celiac

Komponen penyebab penyakit celiac adalah gliadin, fraksi protein dalam gluten. Setelah konsumsi gluten, peptida seperti alfa-gliadin terbentuk oleh enzim hidrolisis di lumen usus halus dan batas sikat.

Respons Imun Bawaan:

• Peptida gliadin merangsang ekspresi sitokin inflamasi seperti IL-15.
• Menyebabkan proliferasi sel T CD8+ intraepitel yang memiliki reseptor NKG2D.
• Di bawah stres, sel usus mengekspresikan MIC-A, dan sel T CD8+ positif NKG2D menyerang sel usus.

Respon imun adaptif:

• Kerusakan sel usus menyebabkan gliadin memasuki lamina propria.
• Deamidasi gliadin oleh transglutaminase jaringan (tTG) terjadi.
• HLA-DQ2/DQ8 menyajikan gliadin → aktivasi sel T CD4+ → produksi sitokin → menyebabkan kerusakan inflamasi usus halus.

Klasifikasi CD

Khas dan Tidak Khas

Khas (gejala usus): Diare, steatorea, dan penurunan berat badan sebagai gejala utama malabsorpsi.

Tidak khas (gejala ekstraintestinal): Anemia, neuropati, ataksia, osteoporosis, infertilitas, gangguan fungsi hati, dll. Komplikasi mata termasuk dalam kategori ini.

Asimtomatik (subklinis): Serologi positif + atrofi vili, tanpa gejala.

Laten dan Refrakter

Laten: Serologi positif + biopsi normal → kemungkinan atrofi vili di masa depan.

Potensial: Serologi positif + Biopsi negatif (tahap pra-atrofi vili).

Refrakter: Malabsorpsi menetap dan biopsi positif meskipun menjalani GFD ketat selama ≥6–12 bulan, tanpa tanda keganasan (limfoma sekunder, adenokarsinoma saluran cerna).

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli tentang perkembangan medis di masa depan.

Mekanisme autoimun mata kering pada penyakit Crohn

Martins dkk. (2021) mengevaluasi profil komplikasi mata pada 72 kasus penyakit Crohn dari analisis database rumah sakit Jerman (272.873 kasus) ³⁾. Mata kering adalah yang paling umum (32%), dan tidak ada kasus dengan defisiensi vitamin A. Hasil ini menunjukkan bahwa mata kering pada penyakit Crohn disebabkan oleh mekanisme autoimun, bukan defisiensi nutrisi, dan profil komplikasi mata dilaporkan mirip dengan penyakit radang usus.

Pengaruh pada sel endotel kornea

Donmez Gun dkk. (2021) dalam studi potong lintang pada 36 pasien penyakit Crohn dan 35 kontrol sehat mengonfirmasi penurunan kepadatan sel endotel kornea dan perubahan kedalaman bilik mata depan pada kelompok pasien penyakit Crohn ⁴⁾. Temuan ini menunjukkan bahwa inflamasi autoimun sistemik penyakit Crohn memengaruhi struktur intraokular.

Temuan mata pada penyakit Crohn anak dan dewasa

Dalam studi kohort anak dengan penyakit Crohn oleh Karatepe Hashas dkk. (2017), nilai Schirmer dan waktu pemecahan air mata secara signifikan lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol, mengonfirmasi predisposisi mata kering sejak usia muda ⁵⁾.

Pada kohort CD dewasa oleh Hazar dkk. (2021), selain temuan mata kering yang serupa, juga dikonfirmasi adanya metaplasia skuamosa epitel konjungtiva dan penurunan densitas sel goblet ⁶⁾.

Hubungan antara Defisiensi VitB12 dan Mata Kering

Studi kohort berbasis populasi melaporkan bahwa defisiensi VitB12 meningkatkan risiko mata kering sebesar 1,6 kali lipat ¹⁾. Temuan ini menunjukkan jalur yang melibatkan defisiensi VitB12 yang menyertai CD dalam patogenesis mata kering.

Potensi Perbaikan Komplikasi Mata dengan GFD

Tuncer dkk. (2010) melaporkan regresi tumor konjungtiva pada pasien CD setelah menjalani GFD ⁷⁾. Meskipun penghilangan gluten berpotensi mengurangi peradangan permukaan mata ¹⁾, saat ini belum ada bukti tingkat tinggi yang mapan, dan hanya terbatas pada laporan kasus.

---

8. Referensi

1. Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.

2. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.

3. Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.

4. Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.

5. Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.

6. Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.

7. Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.