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神經眼科

乳糜瀉的神經眼科臨床表現

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 乳糜瀉的神經眼科臨床表現是什麼？

Section titled “1. 乳糜瀉的神經眼科臨床表現是什麼？”

乳糜瀉（CD）是一種由對小麥、黑麥和大麥中的麩質產生的免疫介導反應引起的自體免疫疾病。也稱為乳糜瀉性口炎性腹瀉或麩質敏感性腸病。

全球範圍內，乳糜瀉的血清學盛行率估計為抗tTG抗體或抗EMA抗體陽性1.4%，活檢確診0.7%。根據研究地區和診斷方法，盛行率在0.15%至2.67%之間1)。近幾十年來，全球發生率持續上升，非洲、亞洲和中南美洲的報告也在增加。

乳糜瀉不僅被視為一種胃腸道疾病，更被認為是一種多器官疾病。約50%的患者出現腸外症狀，多達40%的患者出現神經系統疾病或麩質神經病變。未經治療的乳糜瀉導致小腸功能障礙，引起多種營養素缺乏，包括鐵、鋅、鎂、維生素B12、B6、B1、B2、D、葉酸以及脂溶性維生素（A、D、E、K）。這些營養素缺乏是神經眼科臨床表現的主要原因。新診斷的乳糜瀉患者中維生素和礦物質缺乏的頻率很高2)。

重要的是，乳糜瀉相關的眼部表現可能作為該病的首發症狀出現。即使胃腸道症狀不突出，眼科醫生也應在鑑別診斷中考慮乳糜瀉。

Q 乳糜瀉的眼部症狀是否可能先於胃腸道症狀出現？
A

與乳糜瀉相關的眼部表現可能是該病的首發症狀。由於存在胃腸道症狀不明顯的「非典型」或「無症狀」乳糜瀉，在評估原因不明的視神經病變、眼肌麻痺或乾眼症時，將乳糜瀉納入鑑別診斷非常重要。

2. 主要症狀和臨床發現

Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

依缺乏的維生素種類不同，出現的症狀也不同。

  • 夜盲症：維生素A缺乏導致視紫質合成障礙。暗處視力下降是早期症狀。
  • 頭痛、暫時性視覺黑矇、複視、視野異常：維生素A缺乏引起的假性腦瘤（顱內壓升高）相關症狀。
  • 視力下降：因視神經病變（如維生素B12、B1缺乏）導致中心視力喪失，或白內障形成所致。
  • 眼球運動障礙、複視：維生素B1（硫胺素）、B2、B12、E缺乏引起的眼肌麻痺。
  • 眼瞼下垂：維生素E缺乏相關的眼肌/肌病症狀。
  • 眼震、運動失調、精神狀態改變：韋尼克腦病（維生素B1缺乏）的三聯徵。尤其伴有酒精濫用時明顯。
  • 乾眼症狀（乾燥感、異物感）：對72例CD患者的分析顯示，乾眼是最常見的眼部併發症，佔32% 3)。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”

按缺乏維生素分類的主要眼部表現如下。

維生素A缺乏

夜盲症：因視紫質合成障礙導致暗視力下降。

眼乾燥症：因杯狀細胞減少導致淚膜不穩定。維生素A缺乏可引起杯狀細胞減少和角膜點狀表層角膜炎1)。

比托斑和角膜軟化症：長期缺乏導致上皮化生和角化，形成比托斑。進一步進展可導致角膜穿孔1)。維生素A缺乏是全球兒童失明的主要原因1)。

視乳頭水腫（假性腦瘤）：維生素A缺乏損害蛛網膜顆粒，減少腦脊液吸收，導致顱內壓升高，引起視乳頭水腫、視野缺損、畏光和短暫性視力喪失。

維生素B1（硫胺素）缺乏

韋尼克腦病的眼球運動障礙：特徵性表現為外展受限、側方注視眼震和第一眼位垂直眼震。部分病例可從核間性眼肌麻痺、一個半症候群、水平/垂直眼球運動受限進展為完全性眼肌麻痺。多數病例為雙側性，但可能存在不對稱。

病變部位：動眼神經核、前庭神經核、丘腦室旁區、下視丘、中腦導水管周圍灰質、小腦蚓部（葡萄糖代謝依賴區域）。

角膜上皮損傷和視神經萎縮：硫胺素缺乏導致的眼表和視神經損傷。

維生素B12和葉酸缺乏

營養性視神經病變：中心視力喪失、中心暗點/盲中心暗點、視神經萎縮。B12是髓鞘合成所必需的，缺乏會導致脊髓病、周邊神經病變和視神經萎縮1)。

全身表現：惡性貧血、亞急性聯合脊髓變性（步態障礙、感覺障礙）、失智症。

美國盛行率：B12缺乏在20-39歲人群中占3%，40-59歲占4%，60歲以上占6%1)。

維生素E缺乏乾眼症

維生素E缺乏：眼肌麻痺、眼瞼下垂、複視。伴有肌病、頭部震顫、感覺神經病變、關節位置覺喪失、小腦性運動失調、錐體外路障礙和失智症。

乾眼症（自體免疫機轉）：一項橫斷面研究（36例CD患者 vs 35例健康對照）證實角膜內皮細胞密度降低及前房深度變化4)。兒童CD患者中報告了Schirmer值和淚膜破裂時間降低5)。成人CD患者除類似乾眼表現外，還可見結膜上皮鱗狀化生及杯細胞密度降低6)。

Q 哪種維生素缺乏對眼睛影響最大？
A

維生素A缺乏（夜盲症、角膜軟化症、假性腦瘤）、維生素B1缺乏（韋尼克腦病→眼球運動障礙）、維生素B12缺乏（營養性視神經病變）是三大主要原因。乾眼症也可由自體免疫機制引起，是CD患者最常見的眼部併發症3)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

遺傳易感性

Section titled “遺傳易感性”

CD有很強的遺傳背景。

  • HLA-DQ2：高達90%的CD患者攜帶（約1/3的一般人群攜帶）。
  • HLA-DQ8：約5%的CD患者攜帶。
  • 非HLA基因：參與發炎和免疫反應的基因也會增加易感性。

風險因素

Section titled “風險因素”

符合以下條件者應考慮進行CD篩檢。

  • CD確診患者的一級親屬（父母、兄弟姊妹、子女）
  • HLA-DQA1/DQB1突變攜帶者
  • 有缺鐵性貧血、骨質減少、第1型糖尿病、唐氏症、透納氏症、自體免疫甲狀腺疾病或皰疹樣皮膚炎病史或合併症

與CD相關的自體免疫疾病包括第1型糖尿病、甲狀腺炎、修格連氏症候群和IgA腎病。

未治療CD患者維生素缺乏的頻率

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新診斷的CD患者維生素和礦物質缺乏的頻率很高2)，增加眼部併發症的風險。

維生素/營養素缺乏頻率參考
維生素A7.5%–32.5%
維生素D20–60%
維生素B128–41%
葉酸20–30%
鐵（僅貧血）約40%
Q 如果家人有乳糜瀉，我也有風險嗎？
A

確診為乳糜瀉患者的一級親屬（父母、兄弟姐妹、子女）屬於高風險族群。由於攜帶HLA-DQ2/DQ8基因是易感因素，如果有家族史，應考慮進行血清學篩檢（抗tTG抗體檢測）。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

乳糜瀉的診斷

Section titled “乳糜瀉的診斷”

血清學篩檢：

  • IgA抗組織轉麩醯胺酶抗體（tTG）是第一線篩檢工具。
  • 抗肌內膜抗體也用於盛行率評估。

確診：

  • 需要透過上消化道內視鏡進行多處腸道切片（2023年ACG指引）。
  • 十二指腸降部（第二部分）和近端空腸是診斷部位（因為暴露於麩質最多）。
  • 組織學和血清學結果均為陽性方可確診。

根據Marsh–Oberhuber分類進行組織學評估：

分類組織學特徵
Marsh I僅上皮內淋巴球浸潤
Marsh II上皮內淋巴球浸潤+隱窩肥大
Marsh III上皮內淋巴球浸潤 + 隱窩增生 + 絨毛萎縮

其他組織學特徵包括CD8+ T淋巴球增加，以及免疫細胞（漿細胞、肥大細胞、嗜酸性球）增加。

神經眼科評估

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對於確診為CD且出現神經眼科症狀或需要檢查眼部併發症的患者，應考慮以下內容。

  • 頭部和眼眶MRI（含/不含顯影劑）：評估假性腦瘤（顱內壓升高）和眼眶肌炎。也有助於排除視神經脊髓炎。
  • 完整的神經眼科檢查：詳細評估視力、視野、眼球運動和視乳頭表現。
  • 營養評估：測定血清維生素（A、B1、B12、E）、葉酸、鐵和微量元素。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

神經眼科症狀的鑑別診斷應考慮以下情況。

  • 發炎性腸道疾病（IBD）：由於CD與眼部併發症的相似性，鑑別很重要。
  • 營養性視神經病變：維生素B12或B1缺乏導致的視神經病變罕見，但營養性原因也應納入鑑別。缺血性視神經病變透過高齡、生活方式相關疾病的存在以及視盤部分蒼白水腫來鑑別。
  • 感染性、缺血性、發炎性、腫瘤性和副腫瘤性疾病：需要系統性地尋找替代病因。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

根治治療：無麩質飲食（GFD）

Section titled “根治治療：無麩質飲食（GFD）”

CD的唯一根治治療是終身無麩質飲食。嚴格遵循GFD可改善腸道發炎，恢復營養吸收。正確診斷和嚴格遵循GFD預後良好。但由於食品中麩質的普遍存在、污染和標示不完善，依從性存在差異。

難治性CD約佔2-5%。定義為嚴格遵循GFD至少6-12個月後仍存在吸收不良、切片陽性且無惡性腫瘤跡象。難治性CD會增加繼發性淋巴瘤和消化道腺癌的風險。

糾正營養缺乏

Section titled “糾正營養缺乏”

開始GFD的同時，針對已確認的營養缺乏補充維生素和補充劑。貧血和營養缺乏症需要長期監測。

硫胺素（VitB1）缺乏（韋尼克腦病）：

  • 給予硫胺素100～1,000毫克。
  • 眼球運動障礙在硫胺素給藥後迅速改善，但完全恢復可能需要數週時間。
  • 如果合併鎂缺乏，也需要補充鎂。

維生素A缺乏（角膜軟化症）：

  • 口服維生素A（Chocola A 20萬單位/天，逐漸減量）治療。
  • 眼部局部併用抗菌眼藥水。

維生素B12缺乏（視神經病變）：

  • 可口服甲鈷胺1500μg/天（仿單外使用）進行觀察。

GFD對眼睛的影響

Section titled “GFD對眼睛的影響”

GFD可能減輕眼表炎症1)。但目前尚未建立高品質證據，僅限於病例報告層級。

Q 堅持無麩質飲食，眼部症狀會改善嗎？
A

透過嚴格遵守GFD和補充維生素，由維生素缺乏引起的眼部併發症有望改善。也有報告稱GFD可減輕眼表炎症1)。但尚未建立高等級證據，在2%～5%的難治性CD中，僅靠GFD可能無法獲得足夠效果。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

乳糜瀉的核心免疫機制

Section titled “乳糜瀉的核心免疫機制”

乳糜瀉的致病成分是麩質中的蛋白質組分——麥膠蛋白。攝入麩質後，小腸腔和刷狀緣的水解酶會形成α-麥膠蛋白等肽段。

先天免疫反應：

  • 麥膠蛋白肽刺激IL-15等發炎細胞因子的表現。
  • 導致帶有NKG2D受體的CD8+上皮內T細胞增殖。
  • 在壓力下，腸細胞表現MIC-A，NKG2D陽性的CD8+ T細胞攻擊腸細胞。

適應性免疫反應：

  • 腸細胞損傷導致麥膠蛋白進入固有層。
  • 組織轉麩醯胺酶（tTG）使麥膠蛋白去醯胺。
  • HLA-DQ2/DQ8呈遞麥膠蛋白，活化CD4+ T細胞，產生細胞激素，導致小腸發炎損傷。

CD的分類

Section titled “CD的分類”

典型與非典型病例

典型（腸道症狀）：以腹瀉、脂肪便、體重減輕為主的吸收不良症狀。

非典型（腸外症狀）：貧血、神經病變、運動失調、骨質疏鬆、不孕、肝功能障礙等。眼部併發症屬於此類。

無症狀（亞臨床）：血清學陽性 + 絨毛萎縮，無症狀。

潛伏性與難治性

潛伏性：血清學陽性 + 正常切片 → 未來可能出現絨毛萎縮。

潛在性：血清學陽性 + 切片陰性（絨毛萎縮前階段）。

難治性：嚴格無麩質飲食6-12個月以上仍持續吸收不良且切片陽性。需排除惡性腫瘤（繼發性淋巴瘤、消化道腺癌）的徵象。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

CD中乾眼的自身免疫機制

Section titled “CD中乾眼的自身免疫機制”

Martins等人（2021）從德國醫院資料庫分析（272,873例）中評估了72例CD的眼部併發症概況3)。乾眼最為常見，佔32%，未發現維生素A缺乏病例。這一結果表明CD的乾眼源於自身免疫機制而非營養缺乏，並且有報導稱其眼部併發症概況與炎症性腸病（IBD）相似。

對角膜內皮細胞的影響

Section titled “對角膜內皮細胞的影響”

Donmez Gun等人（2021）對36例CD患者和35例健康對照進行橫斷面研究，確認CD患者組角膜內皮細胞密度降低和前房深度變化4)。這一發現表明CD的全身性自身免疫炎症影響眼內結構。

兒童和成人CD的眼部表現

Section titled “兒童和成人CD的眼部表現”

Karatepe Hashas等人（2017）的兒童CD隊列研究中，Schirmer值和淚膜破裂時間（BUT）顯著低於對照組，證實了從年輕時起就存在乾眼傾向5)。

Hazar等人（2021）的成人CD隊列中也觀察到類似的乾眼表現，此外還有結膜上皮鱗狀化生和杯細胞密度降低6)。

維生素B12缺乏與乾眼的關聯

Section titled “維生素B12缺乏與乾眼的關聯”

一項基於人群的隊列研究報告稱，維生素B12缺乏使乾眼風險增加1.6倍1)。這一發現提示CD合併的維生素B12缺乏可能參與乾眼發病的途徑。

無麩質飲食改善眼部併發症的可能性

Section titled “無麩質飲食改善眼部併發症的可能性”

Tuncer等人（2010）報告，患有結膜腫瘤的CD患者在實施GFD後腫瘤出現退縮7)。雖然去除麩質可能減輕眼表炎症1)，但目前尚未建立高等級證據，仍停留在病例報告水平。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Markoulli M, Ahmad S, Arcot J, Arita R, Benitez-Del-Castillo J, Caffery B, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The ocular surface. 2023;29:226-271. doi:10.1016/j.jtos.2023.04.003. PMID:37100346.

  2. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975-92. doi:10.3390/nu5103975. PMID:24084055; PMCID:PMC3820055.

  3. Martins TGDS, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, Schor P, Anschütz A, Mendes LGA, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: A study using clinical data warehouse. European journal of ophthalmology. 2021. doi:10.1177/11206721211012849. PMID:33896218.

  4. Raziye Dönmez Gün, Ayşin Tuba Kaplan, Nilüfer Zorlutuna Kaymak, Emine Köroğlu, Erdi Karadağ, Şaban Şimşek. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: Ocular imaging based study. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2021;34:102214. doi:10.1016/j.pdpdt.2021.102214.

  5. Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevınc E, Duru N, Alabay B, Torun YA. The eyes of children with celiac disease. Journal of AAPOS : the official publication of the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2017;21(1):48-51. doi:10.1016/j.jaapos.2016.09.025. PMID:28087348.

  6. Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of Ocular Parameters in Adult Patients with Celiac Disease. Current eye research. 2021;46(1):122-126. doi:10.1080/02713683.2020.1780266. PMID:32508197.

  7. Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian journal of ophthalmology. 2010;58(5):433-4. doi:10.4103/0301-4738.67071. PMID:20689203; PMCID:PMC2992923.

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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated