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神經眼科

乳糜瀉的神經眼科臨床表現

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 乳糜瀉的神經眼科臨床表現是什麼？

Section titled “1. 乳糜瀉的神經眼科臨床表現是什麼？”

乳糜瀉（CD）是一種由對小麥、黑麥和大麥中的麩質產生的免疫介導反應引起的自體免疫疾病。也稱為乳糜瀉性口炎性腹瀉或麩質敏感性腸病。

全球範圍內，乳糜瀉的血清學盛行率估計為抗tTG抗體或抗EMA抗體陽性1.4%，活檢確診0.7%。根據研究地區和診斷方法，盛行率在0.15%至2.67%之間1)。近幾十年來，全球發生率持續上升，非洲、亞洲和中南美洲的報告也在增加。

乳糜瀉不僅被視為一種胃腸道疾病，更被認為是一種多器官疾病。約50%的患者出現腸外症狀，多達40%的患者出現神經系統疾病或麩質神經病變。未經治療的乳糜瀉導致小腸功能障礙，引起多種營養素缺乏，包括鐵、鋅、鎂、維生素B12、B6、B1、B2、D、葉酸以及脂溶性維生素（A、D、E、K）。這些營養素缺乏是神經眼科臨床表現的主要原因。新診斷的乳糜瀉患者中維生素和礦物質缺乏的頻率很高2)。

重要的是，乳糜瀉相關的眼部表現可能作為該病的首發症狀出現。即使胃腸道症狀不突出，眼科醫生也應在鑑別診斷中考慮乳糜瀉。

Q 乳糜瀉的眼部症狀是否可能先於胃腸道症狀出現？
A

與乳糜瀉相關的眼部表現可能是該病的首發症狀。由於存在胃腸道症狀不明顯的「非典型」或「無症狀」乳糜瀉，在評估原因不明的視神經病變、眼肌麻痺或乾眼症時，將乳糜瀉納入鑑別診斷非常重要。

2. 主要症狀和臨床發現

Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

依缺乏的維生素種類不同，出現的症狀也不同。

  • 夜盲症：維生素A缺乏導致視紫質合成障礙。暗處視力下降是早期症狀。
  • 頭痛、暫時性視覺黑矇、複視、視野異常：維生素A缺乏引起的假性腦瘤（顱內壓升高）相關症狀。
  • 視力下降：因視神經病變（如維生素B12、B1缺乏）導致中心視力喪失，或白內障形成所致。
  • 眼球運動障礙、複視：維生素B1（硫胺素）、B2、B12、E缺乏引起的眼肌麻痺。
  • 眼瞼下垂：維生素E缺乏相關的眼肌/肌病症狀。
  • 眼震、運動失調、精神狀態改變：韋尼克腦病（維生素B1缺乏）的三聯徵。尤其伴有酒精濫用時明顯。
  • 乾眼症狀（乾燥感、異物感）：對72例CD患者的分析顯示，乾眼是最常見的眼部併發症，佔32% 3)。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

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按缺乏維生素分類的主要眼部表現如下。

維生素A缺乏

夜盲症：因視紫質合成障礙導致暗視力下降。

眼乾燥症：因杯狀細胞減少導致淚膜不穩定。維生素A缺乏可引起杯狀細胞減少和角膜點狀表層角膜炎1)。

比托斑和角膜軟化症：長期缺乏導致上皮化生和角化，形成比托斑。進一步進展可導致角膜穿孔1)。維生素A缺乏是全球兒童失明的主要原因1)。

視乳頭水腫（假性腦瘤）：維生素A缺乏損害蛛網膜顆粒，減少腦脊液吸收，導致顱內壓升高，引起視乳頭水腫、視野缺損、畏光和短暫性視力喪失。

維生素B1（硫胺素）缺乏

韋尼克腦病的眼球運動障礙：特徵性表現為外展受限、側方注視眼震和第一眼位垂直眼震。部分病例可從核間性眼肌麻痺、一個半症候群、水平/垂直眼球運動受限進展為完全性眼肌麻痺。多數病例為雙側性，但可能存在不對稱。

病變部位：動眼神經核、前庭神經核、丘腦室旁區、下視丘、中腦導水管周圍灰質、小腦蚓部（葡萄糖代謝依賴區域）。

角膜上皮損傷和視神經萎縮：硫胺素缺乏導致的眼表和視神經損傷。

維生素B12和葉酸缺乏

營養性視神經病變：中心視力喪失、中心暗點/盲中心暗點、視神經萎縮。B12是髓鞘合成所必需的，缺乏會導致脊髓病、周邊神經病變和視神經萎縮1)。

全身表現：惡性貧血、亞急性聯合脊髓變性（步態障礙、感覺障礙）、失智症。

美國盛行率：B12缺乏在20-39歲人群中占3%，40-59歲占4%，60歲以上占6%1)。

維生素E缺乏乾眼症

維生素E缺乏：眼肌麻痺、眼瞼下垂、複視。伴有肌病、頭部震顫、感覺神經病變、關節位置覺喪失、小腦性運動失調、錐體外路障礙和失智症。

乾眼症（自體免疫機轉）：一項橫斷面研究（36例CD患者 vs 35例健康對照）證實角膜內皮細胞密度降低及前房深度變化4)。兒童CD患者中報告了Schirmer值和淚膜破裂時間降低5)。成人CD患者除類似乾眼表現外，還可見結膜上皮鱗狀化生及杯細胞密度降低6)。

Q 哪種維生素缺乏對眼睛影響最大？
A

維生素A缺乏（夜盲症、角膜軟化症、假性腦瘤）、維生素B1缺乏（韋尼克腦病→眼球運動障礙）、維生素B12缺乏（營養性視神經病變）是三大主要原因。乾眼症也可由自體免疫機制引起，是CD患者最常見的眼部併發症3)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

遺傳易感性

Section titled “遺傳易感性”

CD有很強的遺傳背景。

  • HLA-DQ2：高達90%的CD患者攜帶（約1/3的一般人群攜帶）。
  • HLA-DQ8：約5%的CD患者攜帶。
  • 非HLA基因：參與發炎和免疫反應的基因也會增加易感性。

風險因素

Section titled “風險因素”

符合以下條件者應考慮進行CD篩檢。

  • CD確診患者的一級親屬（父母、兄弟姊妹、子女）
  • HLA-DQA1/DQB1突變攜帶者
  • 有缺鐵性貧血、骨質減少、第1型糖尿病、唐氏症、透納氏症、自體免疫甲狀腺疾病或皰疹樣皮膚炎病史或合併症

與CD相關的自體免疫疾病包括第1型糖尿病、甲狀腺炎、修格連氏症候群和IgA腎病。

未治療CD患者維生素缺乏的頻率

Section titled “未治療CD患者維生素缺乏的頻率”

新診斷的CD患者維生素和礦物質缺乏的頻率很高2)，增加眼部併發症的風險。

維生素/營養素缺乏頻率參考
維生素A7.5%–32.5%
維生素D20–60%
維生素B128–41%
葉酸20–30%
鐵（僅貧血）約40%
Q 如果家人有乳糜瀉，我也有風險嗎？
A

確診為乳糜瀉患者的一級親屬（父母、兄弟姐妹、子女）屬於高風險族群。由於攜帶HLA-DQ2/DQ8基因是易感因素，如果有家族史，應考慮進行血清學篩檢（抗tTG抗體檢測）。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

乳糜瀉的診斷

Section titled “乳糜瀉的診斷”

血清學篩檢：

  • IgA抗組織轉麩醯胺酶抗體（tTG）是第一線篩檢工具。
  • 抗肌內膜抗體也用於盛行率評估。

確診：

  • 需要透過上消化道內視鏡進行多處腸道切片（2023年ACG指引）。
  • 十二指腸降部（第二部分）和近端空腸是診斷部位（因為暴露於麩質最多）。
  • 組織學和血清學結果均為陽性方可確診。

根據Marsh–Oberhuber分類進行組織學評估：

分類組織學特徵
Marsh I僅上皮內淋巴球浸潤
Marsh II上皮內淋巴球浸潤+隱窩肥大
Marsh III上皮內淋巴球浸潤 + 隱窩增生 + 絨毛萎縮

其他組織學特徵包括CD8+ T淋巴球增加，以及免疫細胞（漿細胞、肥大細胞、嗜酸性球）增加。

神經眼科評估

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對於確診為CD且出現神經眼科症狀或需要檢查眼部併發症的患者，應考慮以下內容。

  • 頭部和眼眶MRI（含/不含顯影劑）：評估假性腦瘤（顱內壓升高）和眼眶肌炎。也有助於排除視神經脊髓炎。
  • 完整的神經眼科檢查：詳細評估視力、視野、眼球運動和視乳頭表現。
  • 營養評估：測定血清維生素（A、B1、B12、E）、葉酸、鐵和微量元素。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

神經眼科症狀的鑑別診斷應考慮以下情況。

  • 發炎性腸道疾病（IBD）：由於CD與眼部併發症的相似性，鑑別很重要。
  • 營養性視神經病變：維生素B12或B1缺乏導致的視神經病變罕見，但營養性原因也應納入鑑別。缺血性視神經病變透過高齡、生活方式相關疾病的存在以及視盤部分蒼白水腫來鑑別。
  • 感染性、缺血性、發炎性、腫瘤性和副腫瘤性疾病：需要系統性地尋找替代病因。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

根治治療：無麩質飲食（GFD）

Section titled “根治治療：無麩質飲食（GFD）”

CD的唯一根治治療是終身無麩質飲食。嚴格遵循GFD可改善腸道發炎，恢復營養吸收。正確診斷和嚴格遵循GFD預後良好。但由於食品中麩質的普遍存在、污染和標示不完善，依從性存在差異。

難治性CD約佔2-5%。定義為嚴格遵循GFD至少6-12個月後仍存在吸收不良、切片陽性且無惡性腫瘤跡象。難治性CD會增加繼發性淋巴瘤和消化道腺癌的風險。

糾正營養缺乏

Section titled “糾正營養缺乏”

開始GFD的同時，針對已確認的營養缺乏補充維生素和補充劑。貧血和營養缺乏症需要長期監測。

硫胺素（VitB1）缺乏（韋尼克腦病）：

  • 給予硫胺素100～1,000毫克。
  • 眼球運動障礙在硫胺素給藥後迅速改善，但完全恢復可能需要數週時間。
  • 如果合併鎂缺乏，也需要補充鎂。

維生素A缺乏（角膜軟化症）：

  • 口服維生素A（Chocola A 20萬單位/天，逐漸減量）治療。
  • 眼部局部併用抗菌眼藥水。

維生素B12缺乏（視神經病變）：

  • 可口服甲鈷胺1500μg/天（仿單外使用）進行觀察。

GFD對眼睛的影響

Section titled “GFD對眼睛的影響”

GFD可能減輕眼表炎症1)。但目前尚未建立高品質證據，僅限於病例報告層級。

Q 堅持無麩質飲食，眼部症狀會改善嗎？
A

透過嚴格遵守GFD和補充維生素，由維生素缺乏引起的眼部併發症有望改善。也有報告稱GFD可減輕眼表炎症1)。但尚未建立高等級證據，在2%～5%的難治性CD中，僅靠GFD可能無法獲得足夠效果。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

乳糜瀉的核心免疫機制

Section titled “乳糜瀉的核心免疫機制”

乳糜瀉的致病成分是麩質中的蛋白質組分——麥膠蛋白。攝入麩質後，小腸腔和刷狀緣的水解酶會形成α-麥膠蛋白等肽段。

先天免疫反應：

  • 麥膠蛋白肽刺激IL-15等發炎細胞因子的表現。
  • 導致帶有NKG2D受體的CD8+上皮內T細胞增殖。
  • 在壓力下，腸細胞表現MIC-A，NKG2D陽性的CD8+ T細胞攻擊腸細胞。

適應性免疫反應：

  • 腸細胞損傷導致麥膠蛋白進入固有層。
  • 組織轉麩醯胺酶（tTG）使麥膠蛋白去醯胺。
  • HLA-DQ2/DQ8呈遞麥膠蛋白，活化CD4+ T細胞，產生細胞激素，導致小腸發炎損傷。

CD的分類

Section titled “CD的分類”

典型與非典型病例

典型（腸道症狀）：以腹瀉、脂肪便、體重減輕為主的吸收不良症狀。

非典型（腸外症狀）：貧血、神經病變、運動失調、骨質疏鬆、不孕、肝功能障礙等。眼部併發症屬於此類。

無症狀（亞臨床）：血清學陽性 + 絨毛萎縮，無症狀。

潛伏性與難治性

潛伏性：血清學陽性 + 正常切片 → 未來可能出現絨毛萎縮。

潛在性：血清學陽性 + 切片陰性（絨毛萎縮前階段）。

難治性：嚴格無麩質飲食6-12個月以上仍持續吸收不良且切片陽性。需排除惡性腫瘤（繼發性淋巴瘤、消化道腺癌）的徵象。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

CD中乾眼的自身免疫機制

Section titled “CD中乾眼的自身免疫機制”

Martins等人（2021）從德國醫院資料庫分析（272,873例）中評估了72例CD的眼部併發症概況3)。乾眼最為常見，佔32%，未發現維生素A缺乏病例。這一結果表明CD的乾眼源於自身免疫機制而非營養缺乏，並且有報導稱其眼部併發症概況與炎症性腸病（IBD）相似。

對角膜內皮細胞的影響

Section titled “對角膜內皮細胞的影響”

Donmez Gun等人（2021）對36例CD患者和35例健康對照進行橫斷面研究，確認CD患者組角膜內皮細胞密度降低和前房深度變化4)。這一發現表明CD的全身性自身免疫炎症影響眼內結構。

兒童和成人CD的眼部表現

Section titled “兒童和成人CD的眼部表現”

Karatepe Hashas等人（2017）的兒童CD隊列研究中，Schirmer值和淚膜破裂時間（BUT）顯著低於對照組，證實了從年輕時起就存在乾眼傾向5)。

Hazar等人（2021）的成人CD隊列中也觀察到類似的乾眼表現，此外還有結膜上皮鱗狀化生和杯細胞密度降低6)。

維生素B12缺乏與乾眼的關聯

Section titled “維生素B12缺乏與乾眼的關聯”

一項基於人群的隊列研究報告稱，維生素B12缺乏使乾眼風險增加1.6倍1)。這一發現提示CD合併的維生素B12缺乏可能參與乾眼發病的途徑。

無麩質飲食改善眼部併發症的可能性

Section titled “無麩質飲食改善眼部併發症的可能性”

Tuncer等人（2010）報告，患有結膜腫瘤的CD患者在實施GFD後腫瘤出現退縮7)。雖然去除麩質可能減輕眼表炎症1)，但目前尚未建立高等級證據，仍停留在病例報告水平。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.

  2. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.

  3. Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.

  4. Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.

  5. Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.

  6. Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.

  7. Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.

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