Die Zöliakie (celiac disease; CD) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine immunvermittelte Reaktion auf Gluten in Weizen, Roggen und Gerste verursacht wird. Sie wird auch als Zöliakie-Sprue (celiac sprue) oder gluten-sensitive Enteropathie (gluten-sensitive enteropathy) bezeichnet.
Die weltweite serologische Prävalenz der CD wird auf 1,4 % bei positiven Anti-tTG- oder Anti-EMA-Antikörpern und 0,7 % bei bioptisch bestätigter Diagnose geschätzt. Je nach Studienregion und Diagnosemethode variiert die Prävalenz zwischen 0,15 % und 2,67 % 1). Die Inzidenz hat in den letzten Jahrzehnten weltweit zugenommen, und es gibt auch zunehmend Berichte aus Afrika, Asien sowie Mittel- und Südamerika.
Die Zöliakie (CD) wird nicht nur als gastrointestinale Erkrankung, sondern als Multiorganerkrankung angesehen. Etwa 50 % der Betroffenen haben extraintestinale Symptome, und bis zu 40 % entwickeln neurologische Störungen oder eine Gluten-Neuropathie. Bei unbehandelter CD führt die Dünndarmfunktionsstörung zu Mangelzuständen vieler Nährstoffe wie Eisen, Zink, Magnesium, Vitamin B12, B6, B1, B2, D, Folsäure und fettlöslicher Vitamine (A, D, E, K). Diese Nährstoffdefizite sind die Hauptursache für neuroophthalmologische Manifestationen. Bei neu diagnostizierten CD-Patienten ist die Häufigkeit von Vitamin- und Mineralstoffmangel hoch2).
Wichtig ist, dass CD-bedingte Augenveränderungen als erstes Symptom der CD auftreten können. Auch wenn gastrointestinale Symptome nicht im Vordergrund stehen, sollte der Augenarzt die CD in die Differenzialdiagnose einbeziehen.
QKönnen Augensymptome der Zöliakie vor den gastrointestinalen Symptomen auftreten?
A
CD-bedingte Augenveränderungen können das erste Symptom der CD sein. Da es auch „atypische“ oder „asymptomatische“ Formen der CD ohne ausgeprägte gastrointestinale Symptome gibt, ist es wichtig, bei unklarer Optikusneuropathie, Augenmuskellähmung oder trockenem Auge die CD in die Differenzialdiagnose einzubeziehen.
Die Symptome variieren je nach Art des Vitaminmangels.
Nachtblindheit: Vitamin-A-Mangel beeinträchtigt die Rhodopsinsynthese. Verminderte Sehfähigkeit bei Dunkelheit ist ein frühes Symptom.
Kopfschmerzen, vorübergehende Sehstörungen (Amaurosis fugax), Doppelbilder, Gesichtsfeldausfälle: Symptome eines Pseudotumor cerebri (erhöhter intrakranieller Druck) infolge von Vitamin-A-Mangel.
Sehverschlechterung: Zentrale Sehschärfenminderung durch Optikusneuropathie (z. B. Vitamin-B12- oder B1-Mangel) oder durch Kataraktbildung.
Augenbewegungsstörungen, Doppelbilder: Augenmuskellähmungen durch Mangel an Vitamin B1 (Thiamin), B2, B12 oder E.
Ptosis (Lidsenkung): Symptom einer Augenmuskel- oder Muskelerkrankung infolge von Vitamin-E-Mangel.
Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinsveränderung: Die Trias der Wernicke-Enzephalopathie (Vitamin-B1-Mangel). Besonders ausgeprägt bei Alkoholmissbrauch.
Trockene-Augen-Symptome (Trockenheitsgefühl, Fremdkörpergefühl): In einer Analyse von 72 CD-Fällen war trockenes Auge mit 32% die häufigste Augenkomplikation3).
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Die wichtigsten Augenveränderungen nach Vitaminmangel sind im Folgenden aufgeführt.
Vitamin-A-Mangel
Nachtblindheit: Verminderte Sehfähigkeit bei Dunkelheit aufgrund einer Störung der Rhodopsinbildung.
Xerophthalmie (Augentrockenheit): Tränenfilmstörung durch verminderte Becherzellen. Vitamin-A-Mangel führt zu einer Abnahme der Becherzellen und einer punktförmigen oberflächlichen Keratitis1).
Bitot-Flecken und Keratomalazie: Langzeitmangel → Epithelmetaplasie und Verhornung → Bildung von Bitot-Flecken. Bei weiterem Fortschreiten kann es zu einer Hornhautperforation kommen1). Vitamin-A-Mangel ist weltweit die häufigste Ursache für Erblindung bei Kindern1).
Okulomotorische Störungen bei Wernicke-Enzephalopathie: Charakteristisch sind Abduktionseinschränkung, lateraler Blickrichtungsnystagmus und vertikaler Nystagmus in Primärposition. Es können auch internukleäre Ophthalmoplegie, das Eineinhalb-Syndrom, horizontale und vertikale Blickparese bis hin zur vollständigen Ophthalmoplegie auftreten. In den meisten Fällen beidseitig, aber mit Seitenunterschied.
Läsionsorte: Okulomotorische Kerne, Vestibulariskerne, periventrikuläre Region des Thalamus, Hypothalamus, periaquäduktales Grau des Mittelhirns, Kleinhirnwurm (glukosestoffwechselabhängige Regionen).
Hornhautepithelschaden und Optikusatrophie: Augenoberflächen- und Sehnervenschäden durch Thiaminmangel.
Vitamin-B12- und Folsäuremangel
Ernährungsbedingte Optikusneuropathie: Verlust des zentralen Sehvermögens, Zentralskotom/zentrozökales Skotom, Optikusatrophie. B12 ist essenziell für die Myelinsynthese; ein Mangel führt zu Myelopathie, peripherer Neuropathie und Optikusatrophie1).
Prävalenz in den USA: B12-Mangel bei 20–39 Jahren 3%, 40–59 Jahren 4%, ab 60 Jahren 6%1).
Vitamin-E-Mangel · Trockenes Auge
Vitamin-E-Mangel: Augenmuskellähmung, Ptosis, Doppelbilder. Begleitet von Muskelerkrankungen, Kopftremor, sensorischer Neuropathie, Verlust des Gelenkstellungssinns, zerebellärer Ataxie, extrapyramidalen Störungen und Demenz.
Trockenes Auge (Autoimmunmechanismus): Bei 36 CD-Patienten vs. 35 gesunden Kontrollen (Querschnittsstudie) wurde eine verminderte Hornhautendothelzelldichte und Veränderungen der Vorderkammertiefe festgestellt4). Bei Kindern mit CD wurden verminderte Schirmer-Werte und Tränenfilmaufreißzeit (BUT) berichtet5). Auch bei Erwachsenen mit CD zeigen sich neben ähnlichen trockenen Augen-Befunden eine Plattenepithelmetaplasie des Bindehautepithels und eine verminderte Becherzelldichte6).
QWelcher Vitaminmangel hat die größten Auswirkungen auf die Augen?
A
Die drei Hauptursachen sind Vitamin-A-Mangel (Nachtblindheit, Keratomalazie, Pseudotumor cerebri), Vitamin-B1-Mangel (Wernicke-Enzephalopathie → Augenbewegungsstörungen) und Vitamin-B12-Mangel (ernährungsbedingte Optikusneuropathie). Trockene Augen können auch durch Autoimmunmechanismen entstehen und sind die häufigste Augenkomplikation bei Morbus Crohn 3).
Bei neu diagnostizierten CD-Patienten ist die Häufigkeit von Vitamin- und Mineralstoffmangel hoch2), was das Risiko für Augenkomplikationen erhöht.
Vitamin/Nährstoff
Richtwert für die Häufigkeit des Mangels
VitA
7,5–32,5 %
VitD
20–60 %
Vitamin B12
8–41 %
Folsäure
20–30 %
Eisen (nur Anämie)
etwa 40%
QBesteht für mich ein Risiko, wenn ein Familienmitglied Zöliakie hat?
A
Erstgradige Verwandte (Eltern, Geschwister, Kinder) von Patienten mit diagnostizierter Zöliakie gelten als Hochrisikogruppe. Da das Vorhandensein der HLA-DQ2/DQ8-Gene eine Prädisposition darstellt, sollte bei positiver Familienanamnese ein serologisches Screening (Anti-tTG-Antikörpertest) in Betracht gezogen werden.
IgA-Antikörper gegen Gewebetransglutaminase (tTG) sind das primäre Screening-Tool.
Anti-Endomysium-Antikörper (Anti-Endomysial-Antikörper) werden ebenfalls zur Bewertung der Prävalenz verwendet.
Bestätigungsdiagnose:
Mehrere Dünndarmbiopsien mittels oberer Endoskopie sind erforderlich (ACG-Leitlinie 2023).
Der absteigende Teil des Zwölffingerdarms (Pars descendens) und das proximale Jejunum sind die Diagnosestellen (da sie am stärksten Gluten ausgesetzt sind).
Die Diagnose wird bestätigt, wenn sowohl histologische als auch serologische Befunde positiv sind.
Histologische Beurteilung nach der Marsh–Oberhuber-Klassifikation:
Bei Patienten mit diagnostizierter CD, die neuroophthalmologische Symptome aufweisen oder bei denen eine Abklärung von Augenkomplikationen erforderlich ist, sollte Folgendes in Betracht gezogen werden.
MRT von Kopf und Orbita (mit/ohne Kontrastmittel): Beurteilung von Pseudotumor cerebri (erhöhter intrakranieller Druck) und Orbitamyositis. Auch nützlich zum Ausschluss einer Neuromyelitis optica.
Vollständige neuroophthalmologische Untersuchung: Detaillierte Beurteilung von Sehschärfe, Gesichtsfeld, Augenbewegungen und Papillenbefund.
Ernährungsbewertung: Messung von Serum-Vitaminen (A, B1, B12, E), Folsäure, Eisen und Spurenelementen.
Als Differenzialdiagnose neuroophthalmologischer Symptome sind folgende zu berücksichtigen:
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED): Da das Profil von Morbus Crohn und Augenkomplikationen ähnlich ist, ist die Abgrenzung wichtig.
Ernährungsbedingte Optikusneuropathie: Eine Optikusneuropathie durch Vitamin-B12- oder B1-Mangel ist selten, muss aber differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Die ischämische Optikusneuropathie wird durch höheres Alter, Vorliegen von Lebensstilerkrankungen und partielle blasse Schwellung der Papille abgegrenzt.
Infektiöse, ischämische, entzündliche, neoplastische und paraneoplastische Erkrankungen: Eine systematische Suche nach alternativen Ursachen ist erforderlich.
Die einzige kausale Therapie der Zöliakie ist eine lebenslange glutenfreie Ernährung. Durch strikte Einhaltung der GFD verbessert sich die Darmentzündung und die Nährstoffaufnahme erholt sich. Die Prognose ist bei korrekter Diagnose und strikter GFD-Einhaltung gut. Allerdings variiert die Compliance aufgrund der Verbreitung von Gluten in Lebensmitteln, Kontamination und unzureichender Kennzeichnung.
Eine refraktäre Zöliakie tritt bei maximal 2–5 % der Patienten auf. Die Definition lautet: „Persistierende Malabsorption trotz strenger GFD über mindestens 6–12 Monate, positive Biopsie und keine Anzeichen eines malignen Tumors“. Bei refraktärer Zöliakie ist das Risiko für sekundäre Lymphome und gastrointestinale Adenokarzinome erhöht.
Mit Beginn der GFD werden Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel zur Behebung festgestellter Nährstoffmängel ergänzt. Bei Anämie und Nährstoffmangel ist eine langfristige Überwachung erforderlich.
GFD kann die Entzündung der Augenoberfläche reduzieren 1). Derzeit gibt es jedoch noch keine hochwertige Evidenz, sondern nur Fallberichte.
QBessern sich die Augensymptome bei fortgesetzter glutenfreier Diät?
A
Durch strikte Einhaltung der glutenfreien Diät und Vitaminergänzung ist eine Besserung der durch Vitaminmangel verursachten Augenkomplikationen zu erwarten. Es gibt auch Berichte über eine Verringerung der Augenoberflächenentzündung durch die glutenfreie Diät 1). Allerdings liegen noch keine hochwertigen Belege vor, und bei 2–5 % der refraktären Zöliakie reicht die glutenfreie Diät allein möglicherweise nicht aus.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die auslösende Komponente der Zöliakie ist das Gliadin, die Proteinfraktion des Glutens. Nach Glutenaufnahme werden im Dünndarmlumen und an der Bürstensaummembran durch hydrolytische Enzyme Peptide wie α-Gliadin gebildet.
Angeborene Immunantwort:
Gliadinpeptide stimulieren die Expression von entzündlichen Zytokinen wie IL-15.
Dies führt zur Vermehrung von CD8+ intraepithelialen T-Zellen mit NKG2D-Rezeptor.
Unter Stress exprimieren Darmzellen MIC-A, und NKG2D-positive CD8+ T-Zellen greifen die Darmzellen an.
Erworbene Immunantwort:
Gliadin dringt durch Schädigung der Darmzellen in die Lamina propria ein.
Gewebetransglutaminase (tTG) desamidiert Gliadin.
HLA-DQ2/DQ8 präsentiert Gliadin → Aktivierung von CD4+ T-Zellen → Zytokinproduktion → entzündliche Schädigung des Dünndarms.
Martins et al. (2021) analysierten das Profil der Augenkomplikationen bei 72 von 272.873 Fällen aus einer deutschen Krankenhausdatenbank 3). Trockenes Auge war mit 32% am häufigsten, und es gab keine Fälle mit Vitamin-A-Mangel. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass das trockene Auge bei CD eher auf einen Autoimmunmechanismus als auf einen Nährstoffmangel zurückzuführen ist, und es wurde auch berichtet, dass das Profil der Augenkomplikationen dem der entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) ähnelt.
Donmez Gun et al. (2021) führten eine Querschnittsstudie mit 36 CD-Patienten und 35 gesunden Kontrollen durch und stellten bei der CD-Patientengruppe eine verringerte Dichte der Hornhautendothelzellen sowie Veränderungen der Vorderkammertiefe fest 4). Dieser Befund deutet darauf hin, dass die systemische Autoimmunentzündung bei CD die intraokularen Strukturen beeinflusst.
In der pädiatrischen CD-Kohortenstudie von Karatepe Hashas et al. (2017) waren der Schirmer-Test und die Tränenaufreißzeit (BUT) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert, was auf eine frühe Veranlagung zum trockenen Auge hinweist 5).
In der Erwachsenen-CD-Kohorte von Hazar et al. (2021) wurden neben ähnlichen Befunden des trockenen Auges auch eine Plattenepithelmetaplasie des Bindehautepithels und eine verminderte Becherzelldichte festgestellt 6).
Zusammenhang zwischen Vitamin-B12-Mangel und trockenem Auge
Eine populationsbasierte Kohortenstudie berichtete, dass ein Vitamin-B12-Mangel das Risiko für trockene Augen um das 1,6-Fache erhöht 1). Dies deutet auf einen Weg hin, über den ein mit Zöliakie assoziierter Vitamin-B12-Mangel zur Entstehung trockener Augen beitragen könnte.
Möglichkeit der Verbesserung von Augenkomplikationen durch glutenfreie Ernährung
Tuncer et al. (2010) berichteten, dass bei einem Zöliakie-Patienten mit einem Bindehauttumor nach Einführung einer glutenfreien Ernährung eine Tumorrückbildung beobachtet wurde 7). Obwohl eine glutenfreie Ernährung möglicherweise die Entzündung der Augenoberfläche verringern kann 1), gibt es derzeit keine hochwertige Evidenz; es handelt sich lediglich um Fallberichte.
Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.
Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.
Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.
Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.
Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.
Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.
Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.
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