La celiachia (celiac disease; CD) è una malattia autoimmune mediata da una reazione immunitaria al glutine contenuto in grano, segale e orzo. È anche nota come sprue celiaca o enteropatia sensibile al glutine.
La prevalenza sierologica globale della CD è stimata all’1,4% per la positività agli anticorpi anti-tTG o anti-EMA e allo 0,7% per la conferma bioptica. La prevalenza varia dallo 0,15% al 2,67% a seconda della regione di studio e del metodo diagnostico 1). L’incidenza è aumentata a livello mondiale negli ultimi decenni, con un numero crescente di segnalazioni anche in Africa, Asia e America Latina.
La CD non è solo una malattia gastrointestinale, ma è riconosciuta come una malattia multisistemica. Circa il 50% dei pazienti presenta sintomi extraintestinali e fino al 40% manifesta disturbi neurologici o neuropatia glutinica. La disfunzione dell’intestino tenue nella CD non trattata porta a carenze di molti nutrienti come ferro, zinco, magnesio, vitamine B12, B6, B1, B2, D, acido folico e vitamine liposolubili (A, D, E, K). Queste carenze nutrizionali sono le principali cause del quadro neuro-oftalmologico. Nei pazienti con nuova diagnosi di CD, la frequenza di carenze vitaminiche e minerali è elevata 2).
È importante notare che i segni oculari correlati alla CD possono manifestarsi come sintomo iniziale della CD. Anche in assenza di sintomi gastrointestinali prominenti, l’oculista deve considerare la CD nella diagnosi differenziale.
QI sintomi oculari della celiachia possono comparire prima dei sintomi gastrointestinali?
A
I segni oculari correlati alla CD possono essere il sintomo iniziale della CD. Poiché esistono forme “atipiche” o “asintomatiche” di CD senza sintomi gastrointestinali evidenti, è importante includere la CD nella diagnosi differenziale quando si valutano neuropatia ottica, oftalmoplegia o occhio secco di causa sconosciuta.
I sintomi variano a seconda del tipo di vitamina carente.
Cecità notturna: la carenza di VitA compromette la sintesi della rodopsina. La riduzione della vista in condizioni di scarsa illuminazione è un sintomo precoce.
Cefalea, amaurosi fugace, diplopia, alterazioni del campo visivo: sintomi associati a pseudotumor cerebrale (ipertensione endocranica) da carenza di VitA.
Riduzione dell’acuità visiva: perdita della visione centrale dovuta a neuropatia ottica (carenza di VitB12, B1, ecc.) o formazione di cataratta.
Disturbi della motilità oculare e diplopia: paralisi dei muscoli oculari da carenza di VitB1 (tiamina), B2, B12, E.
Ptosi palpebrale: sintomo di miopatia oculare associata a carenza di VitE.
Nistagmo, atassia e alterazione dello stato mentale: triade dell’encefalopatia di Wernicke (carenza di VitB1). Particolarmente evidente in caso di abuso di alcol.
Sintomi di occhio secco (sensazione di secchezza, corpo estraneo): in un’analisi di 72 casi di CD, l’occhio secco è stata la complicanza oculare più frequente con il 32%3).
Reperti clinici (reperti rilevati dal medico durante la visita)
Di seguito sono riportati i principali reperti oculari per ciascuna carenza vitaminica.
Carenza di VitA
Cecità notturna: riduzione della visione al buio dovuta a alterazione della rodopsina.
Xeroftalmia: instabilità del film lacrimale per diminuzione delle cellule caliciformi. La carenza di VitA causa diminuzione delle cellule caliciformi e cheratite puntata superficiale corneale1).
Macchie di Bitot e cheratomalacia: carenza prolungata → metaplasia epiteliale e cheratinizzazione → formazione di macchie di Bitot. Se progredisce, può portare a perforazione corneale1). La carenza di VitA è la principale causa di cecità infantile nel mondo1).
Papilledema (pseudotumor cerebri): Carenza di VitA → alterazione delle granulazioni aracnoidee → alterato assorbimento del CSF → ipertensione endocranica → papilledema, difetti del campo visivo, fotofobia, perdita transitoria della vista.
Carenza di VitB1 (tiamina)
Disturbi oculomotori nell’encefalopatia di Wernicke: limitazione dell’abduzione, nistagmo nello sguardo laterale, nistagmo verticale in posizione primaria sono caratteristici. Possono verificarsi oftalmoplegia internucleare, sindrome di uno e mezzo, limitazione dei movimenti oculari orizzontali e verticali che progredisce fino a oftalmoplegia completa. Nella maggior parte dei casi è bilaterale ma con asimmetria.
Sedi della lesione: nuclei oculomotori, nuclei vestibolari, area paraventricolare del talamo, ipotalamo, sostanza grigia periacqueduttale, verme cerebellare (aree dipendenti dal metabolismo del glucosio).
Danno epiteliale corneale e atrofia ottica: danno oculare e del nervo ottico da carenza di tiamina.
Carenza di VitB12 e folati
Neuropatia ottica nutrizionale: perdita della visione centrale, scotoma centrale/cecocentrale, atrofia ottica. La B12 è essenziale per la sintesi della mielina; la sua carenza causa mielopatia, neuropatia periferica e atrofia ottica1).
Segni sistemici: anemia perniciosa, degenerazione combinata subacuta del midollo spinale (disturbi della deambulazione e sensoriali), demenza.
Prevalenza negli Stati Uniti: la carenza di B12 è del 3% tra i 20-39 anni, del 4% tra i 40-59 anni e del 6% tra gli over 601).
Carenza di VitE e occhio secco
Carenza di VitE: paralisi dei muscoli oculari, ptosi palpebrale, diplopia. Associata a miopatie, tremore cefalico, neuropatia sensoriale, perdita della propriocezione articolare, atassia cerebellare, disturbi extrapiramidali e demenza.
Occhio secco (meccanismo autoimmune): in 36 casi di CD vs 35 controlli sani (studio trasversale) è stata osservata una riduzione della densità delle cellule endoteliali corneali e alterazioni della profondità della camera anteriore4). Nei bambini con CD sono stati riportati valori ridotti di Schirmer e BUT5). Anche negli adulti con CD, oltre a reperti simili di occhio secco, si riscontrano metaplasia squamosa dell’epitelio congiuntivale e riduzione della densità delle cellule caliciformi6).
QQuale carenza vitaminica ha il maggiore impatto sugli occhi?
A
Le tre principali cause sono: carenza di VitA (cecità notturna, cheratomalacia, pseudotumor cerebri), carenza di VitB1 (encefalopatia di Wernicke → disturbi dei movimenti oculari) e carenza di VitB12 (neuropatia ottica nutrizionale). La secchezza oculare può anche essere causata da meccanismi autoimmuni ed è la complicanza oculare più comune nei pazienti con malattia di Crohn 3).
Nei soggetti con le seguenti caratteristiche si deve considerare lo screening per la CD.
Parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) di pazienti con diagnosi di CD
Portatori di mutazioni HLA-DQA1/DQB1
Anamnesi o concomitanza di anemia sideropenica, osteopenia, diabete di tipo 1, sindrome di Down, sindrome di Turner, tiroidite autoimmune, dermatite erpetiforme
Le malattie autoimmuni associate alla CD includono diabete di tipo 1, tiroidite, sindrome di Sjögren e nefropatia da IgA.
Frequenza di carenze vitaminiche nei pazienti con MC non trattata
I pazienti con nuova diagnosi di MC presentano un’alta frequenza di carenze vitaminiche e minerali 2), aumentando il rischio di sviluppare complicanze oculari.
Vitamina/nutriente
Frequenza approssimativa di carenza
VitA
7,5–32,5%
VitD
20–60%
VitB12
8-41%
Acido folico
20-30%
Ferro (solo anemia)
Circa 40%
QSe un familiare ha la celiachia, anche io sono a rischio?
A
I parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) di pazienti con diagnosi di celiachia sono considerati ad alto rischio. Poiché il possesso dei geni HLA-DQ2/DQ8 costituisce un fattore predisponente, in presenza di familiarità si dovrebbe prendere in considerazione uno screening sierologico (test degli anticorpi anti-tTG).
Nei pazienti con diagnosi di CD che presentano sintomi neuro-oftalmologici o che necessitano di un approfondimento per complicanze oculari, considerare quanto segue.
Risonanza magnetica (RM) cranio-orbitaria (con/senza mezzo di contrasto): valutazione di pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica) e miosite orbitaria. Utile anche per escludere la neuromielite ottica.
Esame neuro-oftalmologico completo: valutazione dettagliata di acuità visiva, campo visivo, motilità oculare e aspetto della papilla.
Valutazione nutrizionale: dosaggio sierico di vitamine (A, B1, B12, E), acido folico, ferro e oligoelementi.
Nella diagnosi differenziale dei sintomi neuro-oftalmologici si considerano i seguenti.
Malattia infiammatoria intestinale (IBD): la diagnosi differenziale è importante perché il profilo delle complicanze oculari è simile a quello del CD.
Neuropatia ottica nutrizionale: la neuropatia ottica da carenza di VitB12/B1 è rara, ma è necessario includere anche quella nutrizionale nella diagnosi differenziale. La neuropatia ottica ischemica si differenzia per età avanzata, presenza di malattie dello stile di vita e pallore ed edema parziale della papilla ottica.
Malattie infettive, ischemiche, infiammatorie, neoplastiche e paraneoplastiche: è necessaria una ricerca sistematica di eziologie alternative.
L’unica terapia curativa per la celiachia è una dieta senza glutine (GFD) per tutta la vita. Una rigorosa aderenza alla GFD migliora l’infiammazione intestinale e ripristina l’assorbimento dei nutrienti. La prognosi è buona con una diagnosi corretta e una rigorosa aderenza alla GFD. Tuttavia, la compliance varia a causa della diffusione del glutine negli alimenti, della contaminazione e dell’etichettatura inadeguata.
La CD refrattaria è presente nel 2-5% dei casi. La definizione è: «persistenza del malassorbimento per almeno 6-12 mesi nonostante una GFD rigorosa, con biopsia positiva e assenza di segni di neoplasia maligna». Nella CD refrattaria aumenta il rischio di linfoma secondario e adenocarcinoma del tratto gastrointestinale.
Con l’inizio della GFD, si integrano vitamine e supplementi per le carenze nutrizionali accertate. È necessario un monitoraggio a lungo termine per anemia e carenze nutrizionali.
Carenza di tiamina (VitB1) (encefalopatia di Wernicke):
Somministrare 100-1000 mg di tiamina.
I disturbi oculomotori migliorano rapidamente con la somministrazione di tiamina, ma il recupero completo richiede diverse settimane.
Se è presente una concomitante carenza di magnesio, è necessaria anche la supplementazione di magnesio.
Carenza di VitA (cheratomalacia):
Si tratta con vitamina A per via orale (Chocola A 200.000 unità/die con riduzione graduale).
La GFD può ridurre l’infiammazione della superficie oculare1). Tuttavia, al momento non esistono evidenze di alto livello e ci si limita a segnalazioni di casi.
QContinuando la dieta senza glutine, i sintomi oculari migliorano?
A
Con una stretta aderenza alla dieta senza glutine e la supplementazione vitaminica, le complicanze oculari dovute a carenze vitaminiche possono migliorare. Esistono segnalazioni di riduzione dell’infiammazione della superficie oculare con la dieta senza glutine1). Tuttavia, non sono state stabilite evidenze di alto livello e nel 2-5% della celiachia refrattaria la sola dieta senza glutine potrebbe non essere sufficientemente efficace.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Il componente causale della CD è la gliadina, una frazione proteica del glutine. Dopo l’ingestione di glutine, nel lume intestinale e a livello dell’orletto a spazzola, gli enzimi idrolitici formano peptidi come l’α-gliadina.
Risposta immunitaria innata:
I peptidi della gliadina stimolano l’espressione di citochine infiammatorie come IL-15.
Portano alla proliferazione dei linfociti T intraepiteliali CD8+ che esprimono il recettore NKG2D.
In condizioni di stress, le cellule intestinali esprimono MIC-A, e i linfociti T CD8+ NKG2D-positivi attaccano le cellule intestinali.
Risposta immunitaria adattativa:
La gliadina penetra nella lamina propria a causa del danno alle cellule intestinali.
Si verifica la deamidazione della gliadina da parte della transglutaminasi tissutale (tTG).
HLA-DQ2/DQ8 presenta la gliadina → attivazione dei linfociti T CD4+ → produzione di citochine → danno infiammatorio dell’intestino tenue.
Caso tipico (sintomi intestinali): sintomi da malassorbimento caratterizzati da diarrea, steatorrea e perdita di peso.
Caso atipico (sintomi extraintestinali): anemia, neuropatia, atassia, osteoporosi, infertilità, disfunzione epatica, ecc. Le complicanze oculari rientrano in questa categoria.
Asintomatico (subclinico): sierologia positiva + atrofia dei villi, assenza di sintomi.
Latente e refrattaria
Latente: sierologia positiva + biopsia normale → possibile futura atrofia dei villi.
Potenziale: sierologia positiva + biopsia negativa (stadio pre-atrofia dei villi).
Refrattaria: malassorbimento persistente e biopsia positiva nonostante una dieta senza glutine rigorosa per 6-12 mesi o più. Condizione: assenza di segni di neoplasia maligna (linfoma secondario, adenocarcinoma del tratto gastrointestinale).
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Martins et al. (2021) hanno valutato il profilo delle complicanze oculari in 72 casi di morbo di Crohn su un’analisi del database ospedaliero tedesco (272.873 casi)3). L’occhio secco era il più frequente (32%) e non sono stati riscontrati casi di carenza di vitamina A. Questo risultato suggerisce che l’occhio secco nel morbo di Crohn sia dovuto a un meccanismo autoimmune piuttosto che a una carenza nutrizionale, ed è stato anche riportato che il profilo delle complicanze oculari è simile a quello delle malattie infiammatorie intestinali (IBD).
Donmez Gun et al. (2021) in uno studio trasversale su 36 pazienti con morbo di Crohn e 35 controlli sani hanno riscontrato una riduzione della densità delle cellule endoteliali corneali e alterazioni della profondità della camera anteriore nel gruppo di pazienti con morbo di Crohn4). Questo dato suggerisce che l’infiammazione autoimmune sistemica del morbo di Crohn possa influenzare le strutture intraoculari.
Lo studio di coorte pediatrico di Karatepe Hashas et al. (2017) ha mostrato valori di Schirmer e BUT (tempo di rottura del film lacrimale) significativamente ridotti rispetto al gruppo di controllo, confermando una predisposizione alla secchezza oculare fin dalla giovane età 5).
Nello studio di coorte su adulti con CD di Hazar et al. (2021), oltre a reperti simili di secchezza oculare, sono state osservate metaplasia squamosa dell’epitelio congiuntivale e ridotta densità di cellule caliciformi 6).
Associazione tra carenza di VitB12 e secchezza oculare
Uno studio di coorte basato sulla popolazione ha riportato che la carenza di VitB12 aumenta il rischio di occhio secco di 1,6 volte 1). Questo dato suggerisce un percorso attraverso cui la carenza di VitB12 associata alla MC potrebbe contribuire allo sviluppo dell’occhio secco.
Possibilità di miglioramento delle complicanze oculari con la GFD
Tuncer et al. (2010) hanno riportato la regressione di un tumore congiuntivale in un paziente con MC dopo l’adozione della GFD 7). Sebbene la rimozione del glutine possa ridurre l’infiammazione della superficie oculare 1), al momento non esistono evidenze di alto livello, ma solo report di casi.
Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.
Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.
Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.
Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.
Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.
Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.
Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
