La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia cronica autoimmune delle ghiandole esocrine che colpisce principalmente le ghiandole lacrimali e salivari. L’infiltrazione linfocitaria intorno ai dotti, la perdita della funzione secretoria e la cheratocongiuntivite secca con xerostomia costituiscono la patologia di base.
È la seconda malattia reumatica autoimmune più comune, con una prevalenza stimata dello 0,1–4,8%. In Giappone, la fascia d’età più colpita è quella dei 50 anni, con un rapporto maschi-femmine di 1:14 (1:9 nei rapporti internazionali), circa il 70% di forme primarie e il 30% di forme secondarie.
Classificazione
La SS primaria (pSS) si manifesta isolatamente, mentre la SS secondaria è associata a malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide (AR) o il lupus eritematoso sistemico (LES). Inoltre, si distingue tra SS ghiandolare (stadio I: solo sintomi di secchezza) e SS extraghiandolare (stadio II: coinvolgimento sistemico d’organo). Lo stadio III si verifica con lo sviluppo di linfoma maligno.
Le manifestazioni extraghiandolari si verificano nel 30-70% dei pazienti con pSS. Includono sintomi respiratori, renali, cutanei, articolari, tiroidite autoimmune e sintomi gastrointestinali. I sintomi neurologici sono riportati nel 2-60% dei casi. Inoltre, il 5% sviluppa linfoma non Hodgkin (derivato da cellule B).
La pSS può esordire con sintomi sistemici atipici senza sintomi di secchezza.
Gao Y et al. hanno riportato il caso di una donna di 35 anni giunta al pronto soccorso con debolezza agli arti, grave ipokaliemia (1,7 mmol/L) e miopatia acuta (CK 7586 U/L)1). Non presentava sintomi tipici di secchezza oculare o orale, e la diagnosi finale fu acidosi tubulare renale associata a sindrome di Sjögren primaria (SS-RTA).
Storia
Henrik Sjögren (1899–1986) registrò il primo caso nel 1930 e lo pubblicò come tesi di dottorato nel 1933. Ottenne riconoscimento internazionale dopo la traduzione in inglese da parte di Bruce Hamilton nel 1943.
La SS primaria si manifesta da sola, mentre la SS secondaria è associata ad altre malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide o il LES. In Giappone, la SS primaria rappresenta circa il 70% dei casi. I pazienti con anticorpi anti-Ro/La positivi (tipo sieropositivo) hanno un rischio maggiore di manifestazioni extraghiandolari.
Sintomi oculari
Sintomi orali
Sintomi neurologici (sistema nervoso centrale: SNC)
Sintomi neurologici (sistema nervoso periferico: SNP)
Neurite ottica / Neuropatia ottica
Neurite ottica : Può essere unilaterale o bilaterale. In uno studio su 82 pazienti, 13 hanno presentato riduzione della vista dovuta a neurite ottica e 1 è diventato cieco.
Neurite ottica subclinica : Anomalie rilevate al VEP nel 61% dei pazienti esaminati. Dodici casi di neurite ottica subclinica sono stati diagnosticati tramite VEP.
Neuropatia ottica retrobulbare : 4 dei 7 casi erano asintomatici, diagnosticati solo con VEP.
Disturbi dei nervi cranici
Neuropatia trigeminale: il disturbo più frequente, rappresenta circa il 50% dei sintomi dei nervi cranici. Di solito unilaterale, con prevalenza del ramo mascellare (V2). Si manifesta con intorpidimento, anomalie sensoriali e sensazioni spiacevoli.
Paralisi del nervo facciale : È la seconda più frequente dopo il nervo trigemino. Sono state riportate anche paralisi bilaterali.
Paralisi del nervo oculomotore : diplopia e disturbi dei movimenti oculari. Possono verificarsi anche paralisi ricorrenti del III e VI nervo cranico, nonché paralisi multiple dei nervi cranici (III/V/VI/VII/IX/X).
Neurite ottica (unilaterale/bilaterale), neuropatia trigeminale (intorpidimento facciale/anomalie sensoriali), diplopia da paralisi del nervo oculomotore o abducente, oftalmoplegia sopranucleare, ecc. I PEV possono rilevare una neurite ottica subclinica asintomatica.
Meccanismo autoimmune
Eziologia
Sono coinvolti fattori genetici, immunologici e ambientali. Tra i fattori ambientali, è stato dimostrato il ruolo delle infezioni da EBV, HTLV-I e HCV.
Fattori di rischio
Meccanismo di riduzione delle lacrime
L’occhio secco da riduzione lacrimale dovuta alla distruzione infiammatoria della ghiandola lacrimale è predominante, ma anche l’infiammazione immunologica e l’attrito palpebrale sono coinvolti.
In diversi paesi vengono utilizzati vari criteri diagnostici. Di seguito sono riportati i principali.
Criteri diagnostici rivisti del gruppo di studio del Ministero della Salute giapponese (1999) : la diagnosi di SS viene posta se almeno 2 dei 4 criteri sono positivi.
| Criterio | Esame |
|---|---|
| ① Biopsia | Biopsia delle ghiandole salivari labiali/lacrimali: almeno 1 focus per 4 mm² |
| ② Esame orale | Sialografia stadio ≥1, o riduzione della secrezione salivare + scintigrafia |
| ③ Esame oculistico | Schirmer ≤5 mm/5 min + Rosa Bengala van Bijsterveld ≥3, o Schirmer ≤5 mm/5 min + test alla fluoresceina positivo |
| ④ Esame sierologico | Anti-SS-A/Ro positivo o anti-SS-B/La positivo |
Criteri del gruppo di consenso americano-europeo del 2002: almeno 4 dei 6 elementi (IV e VI obbligatori).
Criteri SICCA 2012: richiede 2 dei 3 elementi basati solo su misurazioni oggettive.
Criteri di esclusione: precedente radioterapia testa-collo, epatite C, AIDS, linfoma, sarcoidosi, malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), malattie correlate a IgG4.
In caso di neurite ottica, vengono eseguiti test per anticorpi anti-SS-A e anti-SS-B per confermare la SS. È importante la diagnosi differenziale con SM, NMOSD (conferma anticorpi anti-AQP4), LES e sarcoidosi.
In Giappone, secondo i criteri rivisti del Ministero della Salute del 1999, la diagnosi si basa su almeno 2 dei 4 elementi seguenti: biopsia patologica, esame orale, esame oftalmologico (test di Schirmer I + colorazione corneocongiuntivale) e autoanticorpi sierici (anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La). In caso di sospetti sintomi neuro-oftalmologici, vengono aggiunti esami aggiuntivi come VEP, RMN o analisi del liquido cerebrospinale.
Il trattamento standard è riportato di seguito.
Un esempio di prescrizione è il seguente.
Si raccomandano colliri senza conservanti.
Altre misure
In caso di ipokaliemia complicata da acidosi tubulare renale associata a SS (SS-RTA), si effettua la correzione del potassio sierico mediante somministrazione orale di citrato di potassio (1,46 g/dose, 3 volte al giorno)1).
Si cerca di trattenere le lacrime con tappi puntiformi o occlusione chirurgica dei punti lacrimali. Nei casi gravi che ancora non migliorano, si usano colliri di siero autologo. In caso di forte infiammazione, si possono usare a breve termine colliri steroidei senza conservanti.
Meccanismo delle lesioni del SNC
Infiltrazione diretta di cellule mononucleate: infiltrazione infiammatoria e danno al SNC.
Danno vascolare: gli anticorpi antineuronali e gli anticorpi anti-Ro sono coinvolti nell’aumento del rischio.
Ischemia da vasculite dei piccoli vasi: le alterazioni ischemiche causano danni nervosi secondari.
Meccanismo delle lesioni del SNP
Infiltrazione infiammatoria vascolare/periferica: infiltrazione di cellule infiammatorie attorno ai nervi periferici.
Vasculite dei vasa vasorum: la vasculite dei vasi nutritizi dei nervi causa ischemia.
Anticorpi antineuronali e anti-M3: danno immunologico diretto ai nervi.
Patologia della neurite ottica: causata da una combinazione di demielinizzazione e vasculite ischemica.
Infiltrazione linfocitaria dell’epitelio tubulare renale → nefrite interstiziale → acidosi tubulare distale 1). Il tasso di coinvolgimento renale nei pazienti con SS è dello 0,3–33,5%, di solito compare 2–7 anni dopo la diagnosi di SS. Nell’ipokaliemia grave (≤ 2,0 mmol/L), si verifica una miopatia acuta attraverso il meccanismo: spostamento del potassio intracellulare → squilibrio della pompa Na-K → edema cellulare → degenerazione muscolare → rilascio di CK nel sangue 1).
In uno studio su 82 pazienti con pSS, la neurite ottica subclinica è stata rilevata mediante VEP in 12 pazienti. Anomalie della VEP sono state osservate nel 61% dei pazienti esaminati. Questo risultato suggerisce l’uso della VEP come screening sistematico della neurite ottica nei pazienti con pSS.
In pazienti con pSS positivi agli anticorpi anti-AQP4 sono stati riportati neurite ottica simile a NMOSD e mielite trasversa, e si sta procedendo a chiarire la reale comorbidità SS-NMOSD.
La valutazione con microscopia confocale può rilevare oggettivamente il danno nervoso precoce nella pSS, anche in presenza di densità nervosa normale, con gemmazione e aumento delle cellule dendritiche.
Gao Y et al. hanno riportato che l’ipokaliemia grave (1,7 mmol/L) associata a SS-RTA può essere il sintomo d’esordio di una miopatia acuta (CK 7586 U/L)1). Ciò suggerisce che potrebbe essere un indizio per la scoperta di pSS atipica senza sintomi di secchezza.
