视神经炎/视神经病变
原发性干燥综合征的神经眼科表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 原发性干燥综合征的神经眼科症状
Section titled “1. 原发性干燥综合征的神经眼科症状”干燥综合征（Sjögren syndrome; SS）是一种主要累及泪腺和唾液腺的慢性自身免疫性外分泌腺疾病。基本病理为导管周围淋巴细胞浸润，导致分泌功能丧失，进而引起干燥性角结膜炎和口腔干燥症。
它是第二常见的自身免疫性风湿病，估计患病率为0.1%–4.8%。在日本，50多岁人群发病率最高，男女比例为1:14（国际报告为1:9），原发性约占70%，继发性约占30%。
分类
原发性干燥综合征（pSS）单独发病，继发性干燥综合征则与类风湿关节炎（RA）或系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病合并发生。进一步分为腺体型（I期：仅有干燥症状）和腺外型（II期：伴有全身器官病变）。发生恶性淋巴瘤时为III期。
腺外疾病发生在30%至70%的pSS患者中。包括呼吸系统、肾脏、皮肤、关节、自身免疫性甲状腺炎和消化系统症状。神经系统症状据报道发生在2%至60%的患者中。此外，5%的患者发生非霍奇金淋巴瘤（B细胞来源）。
pSS可能在没有干燥症状的情况下，以非典型的全身症状首发。
Gao Y等人报告了一例35岁女性，因四肢无力、重度低钾血症（1.7 mmol/L）和急性肌病（CK 7586 U/L）就诊急诊1)。无典型的眼干或口干症状，最终诊断为pSS相关肾小管酸中毒（SS-RTA）。
历史
Henrik Sjögren（1899–1986）于1930年记录了首例病例，并于1933年作为博士论文发表。1943年Bruce Hamilton将其翻译成英文后获得国际认可。
Q
干燥综合征有原发性和继发性之分，它们有什么区别？
A
原发性SS单独发病，继发性SS合并类风湿关节炎、SLE等其他自身免疫性疾病。在日本，原发性约占70%。抗Ro/La抗体阳性（血清阳性型）患者腺外症状风险较高。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”眼部症状
- 干燥、异物感、瘙痒感：即使外观正常，自觉症状也可能先出现。
- 角膜过敏：即使眼睛看起来正常，患者也会主诉强烈的瘙痒感和异物感。这被认为是角膜神经异常再生导致的误放电所致。
口腔症状
- 口腔干燥：导致进食和说话困难，增加蛀牙和牙周病风险。
神经系统症状（中枢神经系统：CNS）
- 视力下降：由视神经炎引起。
- 感觉丧失、运动麻痹、失语症、构音障碍、癫痫发作、运动障碍、小脑症状
- 认知功能障碍：注意力下降和记忆障碍。
- 头痛和流感样症状：与无菌性脑膜炎相关。
神经症状（周围神经系统：PNS）
- 麻木、感觉异常和不适感异常：由三叉神经受累引起（通常为单侧，上颌支V2为主）。
- 四肢无力：由周围神经病变引起。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”- 干性角结膜炎：通过荧光素、玫瑰红、丽丝胺绿染色确认角结膜上皮损伤。在干燥综合征中，结膜上皮损伤显著。
- Schirmer试验（I法）：无麻醉下试纸≤5mm/5分钟为异常。泪液分泌减少导致泪膜不稳定、角结膜上皮损伤、反射性分泌减少，形成恶性循环。
- 共聚焦显微镜所见：神经密度正常，但可见神经芽和树突状抗原提呈细胞增加。
神经眼科所见
Section titled “神经眼科所见”脑神经障碍
- NMOSD模仿：抗AQP4抗体阳性病例表现为视神经炎+横贯性脊髓炎（需与NMOSD鉴别）。
- 核上性眼肌麻痹：作为MS样CNS病变的一部分发生。
- 脊髓病变：急性横贯性脊髓炎（最常见）、四肢瘫痪、截瘫、括约肌功能障碍、Brown-Séquard综合征。
Q
除了干眼症，还有哪些与眼睛相关的神经症状？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”自身免疫机制
- 基于显著的多克隆B细胞活化。
- 非器官特异性自身抗体：抗Ro/SSA（约60%）、抗La/SSB（约40%）、RF、ANA。
- 血清阳性（抗Ro/La阳性）患者腺外症状风险较高。
病因
涉及遗传易感性、免疫学因素和环境因素。环境因素包括EBV、HTLV-I和HCV感染。
风险因素
- 性别：女性明显居多（男女比例1:9至1:14）。
- 年龄：中年，50多岁最常见。
泪液减少的机制
主要是由于泪腺炎症性破坏导致的水液性泪液不足型干眼，但免疫性炎症和瞬目摩擦也参与其中。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”各国使用几种诊断标准。以下为主要标准。
日本厚生省研究班修订诊断标准（1999年）：4项中2项或以上阳性诊断为SS。
| 项目 | 检查内容 |
|---|---|
| ① 活检病理 | 唇腺/泪腺活检：每4mm²至少1个病灶 |
| ② 口腔检查 | 唾液腺造影1期以上，或唾液分泌量减少+闪烁显像 |
| ③ 眼科检查 | Schirmer试验≤5mm/5分钟+玫瑰红van Bijsterveld评分≥3，或Schirmer试验≤5mm/5分钟+荧光素染色阳性 |
| ④ 血清学检查 | 抗SS-A/Ro阳性或抗SS-B/La阳性 |
2002年欧美联合共识小组标准：6项中至少4项（IV和VI为必需项）。
- I. 眼部症状（持续3个月以上的干眼等）
- II. 口腔症状
- III. 眼部客观体征（Schirmer试验≤5mm/5分钟，van Bijsterveld评分≥4）
- IV. 小唾液腺活检（焦点评分≥1）
- V. 唾液腺病变
- VI. 自身抗体（抗Ro/SSA、抗La/SSB）
2012年SICCA标准：仅基于客观测量，需满足3项中的2项。
- I. 眼染色评分≥3
- II. 小唾液腺活检（焦点评分≥1）
- III. 抗Ro/SSA或抗La/SSB阳性，或RF阳性加ANA≥1:320
排除标准：头颈部放疗史、丙型肝炎、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病（GVHD）、IgG4相关疾病。
眼科及神经学检查
Section titled “眼科及神经学检查”- Schirmer试验（I法）：无麻醉下使用试纸。异常值：≤5 mm/5分钟。
- 角结膜染色：使用荧光素、玫瑰红或丽丝胺绿染色评估上皮损伤。
- VEP（视觉诱发电位）：用于筛查亚临床视神经炎。报告显示61%的受检患者检测到异常。
- MRI：用于评估额叶和顶叶的皮质下局灶性病变。SPECT（额叶和颞叶血流减少）也作为辅助手段使用。
- 脑脊液（CSF）分析：特征为无菌性淋巴细胞增多（最高900 cells/μl）、IgG指数升高和寡克隆带。
- I期（腺性SS）：仅侵犯泪腺和唾液腺，仅表现为干燥症状。
- II期（腺外性SS）：伴有全身脏器病变。
- III期：腺外性SS并发恶性淋巴瘤的阶段。
出现视神经炎时，应进行抗SS-A和抗SS-B抗体检查以确认SS。与MS、NMOSD（确认抗AQP4抗体）、SLE和结节病的鉴别很重要。
Q
诊断干燥综合征需要哪些检查？
A
在日本，根据厚生省1999年修订标准，在以下四项中满足两项或以上即可诊断：活检病理、口腔检查、眼科检查（Schirmer试验I法+角结膜染色）、血清自身抗体（抗SS-A/Ro、抗SS-B/La）。若怀疑神经眼科症状，则加做VEP、MRI和脑脊液检查。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”标准治疗如下所示。
- 0.1%・0.3%玻璃酸钠滴眼液（Hyalein®）：pH和渗透压调整的基础药物。每日6次。
- 3%地夸磷索钠滴眼液（Diquas®）：促进水分和黏蛋白分泌。每日6次。
- 2%瑞巴派特滴眼液（Mucosta®滴眼液UD）：促进黏蛋白生成。每日4次。
- 液体胶原蛋白塞（KeepTear®）：通过泪道阻塞辅助滴眼液。
处方示例如下。
- 处方示例1：Hyalein 0.1% 每日6次。
- 处方例2：地夸磷索钠3% 每日6次 + 玻璃酸钠0.1%（干燥时）
- 处方例3：瑞巴派特UD 2% 每日4次 + 玻璃酸钠0.1%（干燥时）
重症（如干燥综合征等反射性泪液分泌减少病例）
Section titled “重症（如干燥综合征等反射性泪液分泌减少病例）”推荐使用不含防腐剂的滴眼液。
- 玻璃酸钠迷你0.1%：每日6次（不含防腐剂）。
- 玻璃酸钠迷你0.3% + 氟米龙0.1%：类固醇使用时间应尽量缩短。
- 泪点塞（硅胶塞）或手术泪点封闭：用于保持泪液。
- 自体血清滴眼液：用于所有治疗无效时。
其他管理
- 保湿护目镜以减少蒸发。
- 合并睑缘炎时：热敷、眼睑清洁、局部抗生素。
- 国外使用促分泌剂（毛果芸香碱、西维美林）。
神经症状的治疗
Section titled “神经症状的治疗”- 视神经炎/脊髓炎（急性期）：肾上腺皮质激素治疗为首选。但慢性脊髓病对激素反应较差。
- 进行性脊髓病：环磷酰胺联合糖皮质激素的免疫抑制治疗显示一定疗效。
对于合并SS相关肾小管酸中毒（SS-RTA）的低钾血症，口服枸橼酸钾（1.46 g/次，每日3次）进行血钾纠正1)。
Q
如果干眼症使用眼药水治疗后没有改善，下一步该怎么办？
A
使用泪点塞或手术泪点封闭来保持泪液。对于仍无改善的重症病例，可使用自体血清眼药水。如果炎症严重，可短期使用无防腐剂的类固醇眼药水。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”SS的总体病理生理学
Section titled “SS的总体病理生理学”- 显著的多克隆B细胞活化是基础。
- 出现高丙种球蛋白血症以及器官特异性和非器官特异性自身抗体的产生。
- 基本病变是泪腺和唾液腺导管周围的淋巴细胞浸润（T细胞→B细胞→淋巴滤泡形成）。
- 浸润进展为腺体肿大和组织损伤，导致干眼和口干。
- 进一步进展可能发展为B细胞淋巴瘤（5%）。
角膜和泪腺分泌功能障碍的神经机制
Section titled “角膜和泪腺分泌功能障碍的神经机制”- 共聚焦显微镜所见：神经密度正常，但神经芽生和树突状抗原提呈细胞增加。
- 神经源性角膜感觉过敏：由炎症或异常再生神经的错误放电引起。Schirmer试验降低但角膜敏感性增高，表明泪腺分泌障碍发生在角膜神经激活以外的步骤。
- 神经递质释放障碍：IL-1β抑制神经末梢释放（MRL/MpJ-Faslpr小鼠模型）。
- M3毒蕈碱受体功能阻断抗体：阻断乙酰胆碱作用，损害泪腺和唾液腺分泌。
中枢神经系统病变的机制
单核细胞直接浸润：对中枢神经系统的炎性浸润和损伤。
血管损伤：抗神经抗体和抗Ro抗体与风险增加有关。
小血管炎引起的缺血：缺血性变化导致继发性神经损伤。
PNS病变的机制
血管/周围炎症浸润：周围神经周围的炎症细胞浸润。
血管滋养管血管炎：血管滋养管的血管炎导致缺血。
抗神经抗体和抗M3抗体：对神经的直接免疫损伤。
视神经炎的病理：由脱髓鞘和缺血性血管炎共同引起。
肾病变（SS-RTA）的机制
Section titled “肾病变（SS-RTA）的机制”淋巴细胞浸润肾小管上皮→间质性肾炎→远端肾小管酸中毒1)。SS患者的肾脏受累率为0.3%～33.5%，通常在SS诊断后2～7年出现。严重低钾血症（≤2.0 mmol/L）时，通过细胞内钾转移→Na-K泵失衡→细胞水肿→肌肉变性→CK释放入血的机制导致急性肌病1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”通过VEP进行亚临床视神经炎筛查
Section titled “通过VEP进行亚临床视神经炎筛查”一项针对82名pSS患者的研究中，通过VEP检测出12名患者存在亚临床视神经炎。接受检查的患者中61%出现VEP异常。这一结果提示VEP可作为pSS患者系统性视神经炎筛查工具。
SS-NMOSD相关研究
Section titled “SS-NMOSD相关研究”在抗AQP4抗体阳性的pSS患者中，已报道出现类似NMOSD的视神经炎合并横贯性脊髓炎，目前正在阐明SS-NMOSD合并的实际情况。
共聚焦显微镜角膜神经评估
Section titled “共聚焦显微镜角膜神经评估”使用共聚焦显微镜评估时，即使神经密度正常，也可能观察到出芽和树突状细胞增加，从而客观检测pSS的早期神经损伤。
SS-RTA与低钾血症
Section titled “SS-RTA与低钾血症”Gao Y等人报告，SS-RTA相关的严重低钾血症（1.7 mmol/L）可能作为急性肌病（CK 7586 U/L）的首发症状出现1)。这提示它可能成为发现缺乏干燥症状的非典型pSS的线索。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
- Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
- Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.