Нейроофтальмологические симптомы первичного синдрома Шегрена

Основные моменты с первого взгляда

Первичный синдром Шегрена (pSS) — это аутоиммунное заболевание экзокринных желез, с предполагаемой распространенностью 0,1–4,8%, чаще встречается у женщин (соотношение мужчин и женщин 1:9–1:14).
Неврологические симптомы возникают у 2–60% пациентов с pSS, в основном в виде периферической нейропатии (10–32%) и поражения черепных нервов (наиболее часто тройничного нерва).
Неврит зрительного нерва может быть односторонним или двусторонним, а с помощью зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) можно выявить субклинический неврит зрительного нерва.
Поражение тройничного нерва составляет около 50% симптомов черепных нервов, за ним следуют поражения лицевого и глазодвигательного нервов.
Диагноз основывается на пересмотренных критериях 1999 года исследовательской группы Министерства здравоохранения Японии (не менее 2 из 4 критериев), при этом важны тест Ширмера и определение антител к Ro/SSA и La/SSB.
Лечение синдрома сухого глаза в основном включает глазные капли с гиалуронатом натрия, диквафосолом натрия и ребамипидом, а в тяжелых случаях применяют обтурацию слезных точек и аутологичную сыворотку в виде глазных капель.
Неврит зрительного нерва и миелит лечат стероидами, но при прогрессирующей миелопатии также рассматривается комбинация с циклофосфамидом.

1. Каковы нейроофтальмологические симптомы первичного синдрома Шегрена?

Синдром Шегрена (SS) — это хроническое аутоиммунное экзокринное заболевание желез, поражающее в основном слезные и слюнные железы. Лимфоцитарная инфильтрация вокруг протоков, потеря секреторной функции и сухой кератоконъюнктивит с ксеростомией составляют основную патологию.

Это второе по распространенности аутоиммунное ревматическое заболевание с предполагаемой распространенностью 0,1–4,8%. В Японии наиболее часто поражается возрастная группа 50 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 1:14 (в международных отчетах 1:9), около 70% первичных и 30% вторичных форм.

Классификация

Первичный SS (pSS) возникает изолированно, тогда как вторичный SS ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит (РА) или системная красная волчанка (СКВ). Кроме того, выделяют железистый SS (стадия I: только симптомы сухости) и внежелезистый SS (стадия II: системное поражение органов). Стадия III наступает при развитии злокачественной лимфомы.

Внежелезистые проявления возникают у 30–70% пациентов с pSS. Они включают респираторные, почечные, кожные, суставные симптомы, аутоиммунный тиреоидит и желудочно-кишечные проявления. Неврологические симптомы наблюдаются у 2–60% пациентов. Кроме того, у 5% развивается неходжкинская лимфома (B-клеточного происхождения).

pSS может впервые проявиться атипичными системными симптомами без симптомов сухости.

Gao Y и соавт. сообщили о случае 35-летней женщины, поступившей в отделение неотложной помощи со слабостью конечностей, тяжелой гипокалиемией (1,7 ммоль/л) и острой миопатией (КФК 7586 Ед/л)¹⁾. Типичных симптомов сухости глаз и рта не было, и в конечном итоге был диагностирован тубулярный ацидоз, ассоциированный с первичным синдромом Шегрена (pSS-ТА).

История

Хенрик Шёгрен (1899–1986) зафиксировал первый случай в 1930 году и представил его в качестве докторской диссертации в 1933 году. Международное признание пришло после перевода на английский язык Брюсом Гамильтоном в 1943 году.

Q В чем разница между первичным и вторичным синдромом Шегрена?

Первичный СС возникает изолированно, тогда как вторичный СС сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит или СКВ. В Японии первичный СС составляет около 70% случаев. Пациенты с положительными антителами к Ro/La (серопозитивный тип) имеют более высокий риск внежелезистых проявлений.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Глазные симптомы

Сухость, ощущение инородного тела, зуд: Субъективные симптомы могут предшествовать объективным, даже если внешне глаз выглядит нормальным.
Гиперчувствительность роговицы: Пациенты жалуются на сильный зуд и ощущение инородного тела, хотя глаз выглядит нормальным. Причиной считается аномальная регенерация нервов роговицы, приводящая к ложным разрядам.

Симптомы полости рта

Сухость во рту: приводит к затруднению приема пищи и речи, повышает риск кариеса и заболеваний пародонта.

Неврологические симптомы (центральная нервная система: ЦНС)

Снижение зрения: вследствие неврита зрительного нерва.
Потеря чувствительности, двигательный паралич, афазия, дизартрия, припадки, двигательные нарушения, мозжечковые симптомы
Когнитивные нарушения: снижение внимания и памяти.
Головная боль и гриппоподобные симптомы: связаны с асептическим менингитом.

Неврологические симптомы (периферическая нервная система: ПНС)

Онемение, парестезии, дизестезии: вследствие невропатии тройничного нерва (обычно односторонняя, с преобладанием верхнечелюстной ветви V2).
Слабость в конечностях: вследствие периферической невропатии.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

Глазные признаки

Сухой кератоконъюнктивит : Подтверждение повреждения эпителия роговицы и конъюнктивы с помощью окрашивания флуоресцеином, бенгальским розовым или лиссаминовым зеленым. При синдроме Шегрена повреждение эпителия конъюнктивы выражено.
Тест Ширмера (I метод) : Менее 5 мм/5 мин на тест-полоске без анестезии является аномалией. Снижение слезной секреции → нестабильность слезной пленки → повреждение эпителия роговицы и конъюнктивы → снижение рефлекторной секреции, образуя порочный круг.
Данные конфокальной микроскопии : Плотность нервов в норме, но наблюдаются нервные отростки и увеличение дендритных антигенпрезентирующих клеток.

Нейроофтальмологические данные

Неврит зрительного нерва / Оптическая нейропатия

Неврит зрительного нерва : Может быть односторонним или двусторонним. В исследовании 82 пациентов у 13 наблюдалось снижение зрения из-за неврита зрительного нерва, 1 ослеп.

Субклинический неврит зрительного нерва : При проведении ВЗП аномалии были выявлены у 61% обследованных пациентов. Двенадцать случаев субклинического неврита зрительного нерва были диагностированы с помощью ВЗП.

Ретробульбарная оптическая нейропатия : 4 из 7 случаев протекали бессимптомно, диагностированы только по ВЗП.

Нарушения черепных нервов

Тригеминальная нейропатия: наиболее частое нарушение, составляющее около 50% симптомов черепных нервов. Обычно одностороннее, с преобладанием верхнечелюстной ветви (V2). Проявляется онемением, сенсорными аномалиями и неприятными ощущениями.

Паралич лицевого нерва : Встречается чаще всего после тройничного нерва. Сообщается также о двустороннем параличе.

Паралич глазодвигательного нерва : диплопия и нарушение движений глаз. Также могут возникать рецидивирующие параличи III и VI нервов, а также множественные параличи черепных нервов (III/V/VI/VII/IX/X).

Имитация NMOSD : У пациентов с положительными антителами к AQP4 наблюдается неврит зрительного нерва + поперечный миелит (важна дифференциация с NMOSD).
Надъядерная офтальмоплегия : Возникает как часть MS-подобных поражений ЦНС.
Поражения спинного мозга : Острый поперечный миелит (наиболее частый), тетраплегия, параплегия, недостаточность сфинктеров, синдром Броун-Секара.

Q Какие неврологические симптомы со стороны глаз, помимо сухости глаз, могут возникать?

Неврит зрительного нерва (односторонний/двусторонний), невропатия тройничного нерва (онемение лица/сенсорные нарушения), диплопия вследствие паралича глазодвигательного или отводящего нерва, надъядерная офтальмоплегия и др. Исследование ВП может выявить субклинический неврит зрительного нерва без симптомов.

3. Причины и факторы риска

Аутоиммунный механизм

Основан на выраженной поликлональной активации B-клеток.
Неорганоспецифические аутоантитела: анти-Ro/SSA (около 60%), анти-La/SSB (около 40%), РФ, ANA.
У серопозитивных пациентов (анти-Ro/La-положительных) выше риск внежелезистых проявлений.

Этиология

Вовлечены генетическая предрасположенность, иммунологические и экологические факторы. Среди экологических факторов показана роль инфекций EBV, HTLV-I и HCV.

Факторы риска

Пол : подавляющее преобладание у женщин (соотношение мужчин и женщин от 1:9 до 1:14).
Возраст : средний возраст, чаще всего в 50 лет.

Механизм уменьшения слезной жидкости

Преобладает сухость глаз из-за недостатка слезной жидкости, вызванного воспалительным разрушением слезной железы, но также участвуют иммунологическое воспаление и трение век.

Если вам назначены глазные капли, соблюдайте режим и дозировку.
В сухой среде (кондиционер, сухое помещение) синдром сухого глаза усиливается. Увлажняйте воздух и делайте перерывы.
При резком изменении зрения, снижении зрения на один глаз или боли в глазу немедленно обратитесь к офтальмологу.
Также обращайте внимание на неврологические симптомы, не связанные с глазами, такие как онемение лица или двоение в глазах.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностические критерии

В разных странах используются различные диагностические критерии. Основные из них приведены ниже.

Пересмотренные диагностические критерии исследовательской группы Министерства здравоохранения Японии (1999 г.) : диагноз СС устанавливается при наличии не менее 2 положительных критериев из 4.

Критерий	Метод исследования
① Биопсия	Биопсия малых слюнных/слезных желез: не менее 1 фокуса на 4 мм²
② Исследование полости рта	Сиалография стадия ≥1, или снижение слюноотделения + сцинтиграфия
③ Офтальмологическое исследование	Ширмер ≤5 мм/5 мин + бенгальский розовый ван Бийстервельд ≥3, или Ширмер ≤5 мм/5 мин + флуоресцеиновый тест положительный
④ Серологическое исследование	Анти-SS-A/Ro положительный или анти-SS-B/La положительный

Критерии американо-европейской консенсусной группы 2002 г.: не менее 4 из 6 пунктов (IV и VI обязательны).

I. Глазные симптомы (сухость глаз в течение ≥3 месяцев и т.д.)
II. Оральные симптомы
III. Объективные глазные признаки (проба Ширмера ≤5 мм/5 мин, van Bijsterveld ≥4)
IV. Биопсия малых слюнных желез (показатель фокуса ≥1)
V. Поражение слюнных желез
VI. Аутоантитела (анти-Ro/SSA, анти-La/SSB)

Критерии SICCA 2012: требуется 2 из 3 пунктов, основанных только на объективных измерениях.

I. Оценка окрашивания глаз ≥ 3
II. Биопсия малых слюнных желез (показатель очаговости ≥ 1)
III. Положительные анти-Ro/SSA и анти-La/SSB, или положительный РФ + АНА ≥ 1:320

Критерии исключения: лучевая терапия области головы и шеи в анамнезе, гепатит С, СПИД, лимфома, саркоидоз, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), IgG4-связанные заболевания.

Офтальмологическое и неврологическое обследование

Тест Ширмера (I метод) : без анестезии, с использованием тест-полоски. Значение ≤5 мм/5 мин является аномальным.
Окрашивание роговицы и конъюнктивы : оценка повреждения эпителия с помощью флуоресцеина, бенгальского розового или лиссаминового зеленого.
ЗВП (зрительные вызванные потенциалы) : полезны для скрининга субклинического неврита зрительного нерва. В одном исследовании аномалии выявлены у 61% обследованных пациентов.
МРТ : используется для оценки субкортикальных очагов в лобной и теменной областях. СПЭКТ (снижение кровотока в лобно-височных областях) также применяется дополнительно.
Анализ ЦСЖ : асептический лимфоцитарный плеоцитоз (до 900 клеток/мкл), повышение индекса IgG и олигоклональные полосы являются характерными.

Стадирование

Стадия I (железистая СС): Поражены только слезные и слюнные железы, проявляются только симптомы сухости.
Стадия II (внежелезистая СС): С вовлечением системных органов.
Стадия III: Стадия, при которой на фоне внежелезистой СС развивается злокачественная лимфома.

Дифференциальная диагностика

При неврите зрительного нерва для подтверждения СС проводят тесты на антитела к SS-A и SS-B. Важна дифференциальная диагностика с РС, НМОСД (подтверждение антител к AQP4), СКВ и саркоидозом.

Q Какие обследования необходимы для диагностики синдрома Шегрена?

В Японии, согласно пересмотренным критериям Министерства здравоохранения 1999 года, диагноз ставится на основании не менее 2 из 4 пунктов: биопсия с патологией, стоматологическое обследование, офтальмологическое обследование (тест Ширмера I + окрашивание роговицы и конъюнктивы) и сывороточные аутоантитела (анти-SS-A/Ro, анти-SS-B/La). При подозрении на нейроофтальмологические симптомы добавляются дополнительные исследования, такие как ВЭП, МРТ или анализ ЦСЖ.

5. Стандартное лечение

Лечение синдрома сухого глаза

Стандартное лечение представлено ниже.

Легкая и средняя степень

Глазные капли натрия гиалуроната 0,1% и 0,3% (Хиалейн®) : базовый препарат с регулируемым pH и осмолярностью. 6 раз в день.
Глазные капли диквафосола натрия 3% (Диквас®) : стимулирует секрецию воды и муцина. 6 раз в день.
Глазные капли ребамипида 2% (Мукоса® глазные капли UD) : стимулирует выработку муцина. 4 раза в день.
Жидкая коллагеновая пробка (КипТир®) : вспомогательное средство для глазных капель путем закрытия слезного канала.

Пример рецепта приведен ниже.

Пример рецепта 1: Хиалейн 0,1% 6 раз в день.
Пример рецепта 2: Диквас 3% 6 раз в день + Хиалейн 0,1% (при сухости)
Пример рецепта 3: Мукоста UD 2% 4 раза в день + Хиалейн 0,1% (при сухости)

Тяжелые случаи (СС и др., снижение рефлекторной секреции слезы)

Рекомендуются глазные капли без консервантов.

Хиалейн Мини 0,1% : 6 раз в день (без консервантов).
Хиалейн Мини 0,3% + Флуметолон 0,1% : Стероиды следует применять минимально коротким курсом.
Пунктовая пробка (силиконовая пробка) или хирургическое закрытие слезной точки : для удержания слезы.
Аутологичная сыворотка в виде глазных капель : используется при резистентности ко всем видам лечения.

Другие методы лечения

Влагозащитные очки для уменьшения испарения.
При сопутствующем блефарите: теплые компрессы, очищение век, местные антибиотики.
За рубежом используются стимуляторы секреции (пилокарпин, цевимелин).

Лечение неврологических симптомов

Оптический неврит / миелит (острая фаза) : Кортикостероидная терапия является первой линией. Однако при хронической миелопатии реакция на стероиды слабая.
Прогрессирующая миелопатия : Иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом + глюкокортикоидами показывает определенную эффективность.

При гипокалиемии, осложненной SS-ассоциированным почечным тубулярным ацидозом (SS-RTA), проводится коррекция уровня калия в сыворотке путем перорального приема цитрата калия (1,46 г/прием, 3 раза в день)¹⁾.

Q Если лечение сухости глаз каплями не улучшает состояние, каков следующий шаг?

Для удержания слезы применяют пунктальные пробки или хирургическую окклюзию слезных точек. В тяжелых случаях, которые все еще не улучшаются, используют аутологичные сывороточные капли. При сильном воспалении могут кратковременно применяться стероидные капли без консервантов.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Общая патофизиология СС

В основе лежит выраженная поликлональная активация B-клеток.
Возникают гипергаммаглобулинемия и продукция органоспецифических и неорганоспецифических аутоантител.
Основное поражение — лимфоцитарная инфильтрация вокруг протоков слезных и слюнных желез (Т-клетки → В-клетки → образование лимфоидных фолликулов).
Инфильтрация прогрессирует до увеличения желез и повреждения тканей, что приводит к сухости глаз и сухости во рту.
При дальнейшем прогрессировании переходит в B-клеточную лимфому (5%).

Нервные механизмы нарушений секреции роговицы и слезной железы

Данные конфокальной микроскопии: плотность нервов в норме, но увеличивается почкование нервов и дендритные антигенпрезентирующие клетки.
Нейрогенная гиперчувствительность роговицы: возникает из-за воспаления или ошибочной активации регенерирующих нервов. Тест Ширмера снижен, но чувствительность роговицы повышена, что указывает на то, что нарушение секреции слезы происходит на этапе, отличном от активации роговичных нервов.
Нарушение высвобождения нейромедиаторов: IL-1β ингибирует высвобождение из нервных окончаний (модель мышей MRL/MpJ-Faslpr).
Антитела, ингибирующие функцию мускариновых рецепторов M3: блокируют действие ацетилхолина и нарушают секрецию слезных и слюнных желез.

Механизм поражения ЦНС

Прямая инфильтрация мононуклеарными клетками: воспалительная инфильтрация и повреждение ЦНС.

Повреждение сосудов: антинейрональные антитела и анти-Ro антитела участвуют в повышении риска.

Ишемия вследствие васкулита мелких сосудов: ишемические изменения вызывают вторичное повреждение нервов.

Механизм поражения ПНС

Воспалительная инфильтрация сосудов/периферических тканей: инфильтрация воспалительными клетками вокруг периферических нервов.

Васкулит vasa vasorum: васкулит питающих нерв сосудов приводит к ишемии.

Антинейрональные антитела и анти-M3 антитела: прямое иммунологическое повреждение нервов.

Патология неврита зрительного нерва: возникает из-за сочетания демиелинизации и ишемического васкулита.

Механизм поражения почек (SS-RTA)

Лимфоцитарная инфильтрация эпителия почечных канальцев → интерстициальный нефрит → дистальный тубулярный ацидоз ¹⁾. Частота поражения почек у пациентов с СС составляет 0,3–33,5%, обычно появляется через 2–7 лет после диагностики СС. При тяжелой гипокалиемии (≤ 2,0 ммоль/л) возникает острая миопатия по механизму: внутриклеточное перемещение калия → дисбаланс Na-K-насоса → отек клеток → дегенерация мышц → высвобождение КФК в кровь ¹⁾.

7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Скрининг субклинического неврита зрительного нерва с помощью ВЗП

В исследовании с участием 82 пациентов с pSS у 12 пациентов был выявлен субклинический неврит зрительного нерва с помощью ВЗП. Аномалии ВЗП были обнаружены у 61% обследованных пациентов. Этот результат предполагает использование ВЗП в качестве систематического скрининга неврита зрительного нерва у пациентов с pSS.

Исследования, связанные с SS-NMOSD

У пациентов с pSS с положительными антителами к AQP4 сообщалось о неврите зрительного нерва, подобном NMOSD, и поперечном миелите, и продолжается выяснение реальной коморбидности SS-NMOSD.

Оценка роговичных нервов с помощью конфокальной микроскопии

При оценке с помощью конфокальной микроскопии, даже при нормальной плотности нервов, могут наблюдаться почкование и увеличение дендритных клеток, что позволяет объективно выявить раннее поражение нервов при pSS.

SS-RTA и гипокалиемия

Gao Y и соавт. сообщили, что тяжелая гипокалиемия (1,7 ммоль/л), связанная с SS-RTA, может быть первым симптомом острой миопатии (КФК 7586 Ед/л)¹⁾. Это может быть ключом к выявлению атипичной pSS без симптомов сухости.

8. Список литературы

Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.