A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença autoimune crônica das glândulas exócrinas, tendo como alvo principal as glândulas lacrimais e salivares. A patologia básica consiste na infiltração linfocítica periductal → perda da função secretora → ceratoconjuntivite seca e xerostomia.
É a segunda doença reumática autoimune mais comum, com prevalência estimada de 0,1 a 4,8%. No Japão, a faixa etária mais afetada é a dos 50 anos, com proporção homem:mulher de 1:14 (1:9 em relatos internacionais), sendo cerca de 70% primária e 30% secundária.
Classificação
A SS primária (pSS) ocorre isoladamente, enquanto a SS secundária está associada a doenças autoimunes como artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Além disso, é classificada em SS glandular (estágio I: apenas sintomas de ressecamento) e SS extraglandular (estágio II: com envolvimento de órgãos sistêmicos). Se houver desenvolvimento de linfoma maligno, o estágio torna-se III.
As manifestações extraglandulares ocorrem em 30-70% dos pacientes com SS primário. Incluem sintomas respiratórios, renais, cutâneos, articulares, tireoidite autoimune e sintomas gastrointestinais. Sintomas neurológicos são relatados em 2-60% dos casos. Além disso, 5% desenvolvem linfoma não Hodgkin (de células B).
A pSS pode se apresentar inicialmente com sintomas sistêmicos atípicos, sem sintomas de secura.
Gao Y e colaboradores relataram o caso de uma mulher de 35 anos que deu entrada no pronto-socorro com fraqueza nos membros, hipocalemia grave (1,7 mmol/L) e miopatia aguda (CK 7586 U/L)1). Não havia sintomas típicos de olho e boca secos, e ela foi finalmente diagnosticada com acidose tubular renal associada à síndrome de Sjögren primária (SS-RTA).
História
Henrik Sjögren (1899–1986) registrou o primeiro caso em 1930 e o publicou como tese de doutorado em 1933. Em 1943, Bruce Hamilton o traduziu para o inglês, tornando-o internacionalmente reconhecido.
QQual é a diferença entre a síndrome de Sjögren primária e a secundária?
A
A SS primária ocorre isoladamente, enquanto a SS secundária está associada a outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide e LES. No Japão, cerca de 70% são primárias. Pacientes com anticorpos anti-Ro/La positivos (tipo soropositivo) apresentam maior risco de sintomas extraglandulares.
Ressecamento, sensação de corpo estranho, prurido: Os sintomas subjetivos podem preceder, mesmo com aparência externa normal.
Hiperestesia corneana: Queixa de prurido intenso e sensação de corpo estranho, apesar do olho parecer normal. Acredita-se que seja causada por descarga anormal devido à regeneração anormal dos nervos corneanos.
Sintomas Orais
Boca Seca: Causa dificuldade para comer e falar, aumenta o risco de cáries e doenças periodontais.
Ceratoconjuntivite Seca: O dano epitelial da córnea e conjuntiva é confirmado pela coloração com fluoresceína, rosa bengala e verde lissamina. Na SS, o dano epitelial conjuntival é proeminente.
Teste de Schirmer (Método I): 5 mm ou menos de papel de teste sem anestesia em 5 minutos é anormal. A diminuição da secreção lacrimal leva à instabilidade do filme lacrimal, depois dano epitelial da córnea e conjuntiva, depois diminuição da secreção reflexa, formando um ciclo vicioso.
Achados de Microscopia Confocal: A densidade nervosa é normal, mas brotos nervosos e aumento de células dendríticas apresentadoras de antígeno são observados.
Neurite Óptica: Pode ocorrer unilateral ou bilateralmente. Em um estudo com 82 pacientes, 13 apresentaram diminuição da visão devido à NO, e 1 paciente ficou cego.
Neurite óptica subclínica: O exame VEP detectou anormalidades em 61% dos pacientes. Doze casos de neurite óptica subclínica foram diagnosticados pelo VEP.
Neuropatia óptica retrobulbar: 4 dos 7 casos eram assintomáticos, diagnosticados apenas pelo VEP.
Distúrbios dos Nervos Cranianos
Distúrbio do nervo trigêmeo: O distúrbio mais comum, representando cerca de 50% dos sintomas dos nervos cranianos. Geralmente unilateral, com predomínio no ramo maxilar (V2). Manifesta-se como dormência, sensações anormais ou sensações anormais desagradáveis.
Paralisia do nervo facial: A segunda mais comum após o trigêmeo. Paralisia bilateral também foi relatada.
Paralisia do nervo oculomotor: Diplopia e distúrbios dos movimentos oculares. Podem ocorrer paralisia recorrente dos nervos III e VI, bem como paralisia múltipla dos nervos cranianos, como III/V/VI/VII/IX/X simultaneamente.
Mimetismo de NMOSD: Em casos com anticorpo anti-AQP4 positivo, apresenta neurite óptica + mielite transversa (importante diferenciar de NMOSD).
Oftalmoplegia supranuclear: Ocorre como parte de lesões do SNC semelhantes à EM.
QAlém do olho seco, quais são os sintomas neurológicos oculares?
A
Neurite óptica (unilateral ou bilateral), disfunção do nervo trigêmeo (dormência facial ou alteração sensorial), diplopia por paralisia dos nervos oculomotor ou abducente, e oftalmoplegia supranuclear. O exame de VEP pode detectar neurite óptica subclínica assintomática.
Baseia-se na ativação policlonal acentuada de células B.
Autoanticorpos não específicos de órgãos: anti-Ro/SSA (cerca de 60%), anti-La/SSB (cerca de 40%), FR, ANA.
Pacientes soropositivos (anti-Ro/La positivos) apresentam maior risco de sintomas extraglandulares.
Etiologia
Envolve fatores genéticos, imunológicos e ambientais. Fatores ambientais incluem infecções por EBV, HTLV-I e HCV.
Fatores de Risco
Sexo: Predominantemente em mulheres (proporção homem:mulher de 1:9 a 1:14).
Idade: Mais comum na meia-idade, especialmente na faixa dos 50 anos.
Mecanismo de Redução Lacrimal
O tipo principal é o olho seco por redução lacrimal devido à destruição inflamatória da glândula lacrimal, mas a inflamação imunológica e o atrito palpebral também estão envolvidos.
Vários critérios diagnósticos são usados em diferentes países. Abaixo estão os principais critérios.
Critérios Diagnósticos Revisados do Grupo de Estudo do Ministério da Saúde do Japão (1999): O diagnóstico de SS é feito se 2 ou mais dos 4 itens forem positivos.
Item
Conteúdo do Exame
① Patologia da Biópsia
Biópsia de glândula labial/lacrimal: 1 foco ou mais por 4 mm²
② Exame oral
Sialografia estágio 1 ou superior, ou redução da secreção salivar + cintilografia
③ Exame oftalmológico
Schirmer ≤5 mm/5 min + Rosa Bengala van Bijsterveld ≥3, ou Schirmer ≤5 mm/5 min + teste de fluoresceína positivo
④ Exame sorológico
Anti-SS-A/Ro positivo ou anti-SS-B/La positivo
Critérios do Consenso Americano-Europeu de 2002: 4 de 6 itens (IV e VI obrigatórios).
III. Achados objetivos oculares (Schirmer ≤5 mm/5 min, van Bijsterveld ≥4)
IV. Biópsia de glândula salivar menor (escore de foco ≥1)
V. Lesão de glândula salivar
VI. Autoanticorpos (anti-Ro/SSA, anti-La/SSB)
Critérios SICCA 2012: Exigem 2 de 3 itens com base apenas em medições objetivas.
I. Pontuação de coloração ocular ≥3
II. Biópsia de glândula salivar menor (escore de foco ≥1)
III. Positividade para anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, ou RF positivo + ANA ≥1:320
Critérios de exclusão: Histórico de radioterapia de cabeça e pescoço, hepatite C, AIDS, linfoma, sarcoidose, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), doenças relacionadas a IgG4.
Teste de Schirmer (Método I): Sem anestesia, usando papel de teste. Valor anormal: ≤5 mm/5 min.
Coloração da Córnea e Conjuntiva: Avaliar dano epitelial com fluoresceína, rosa bengala e verde lissamina.
PEV (Potencial Evocado Visual): Útil para triagem de neurite óptica subclínica. Relato de detecção de anormalidade em 61% dos pacientes examinados.
RM: Usada para avaliar lesões focais subcorticais nos lobos frontal e parietal. SPECT (redução do fluxo sanguíneo nos lobos frontal e temporal) também é usado como auxiliar.
Análise do LCR: Caracterizada por pleocitose linfocítica asséptica (até 900 células/μl), aumento do índice de IgG e bandas oligoclonais.
Na presença de neurite óptica, realize testes de anticorpos anti-SS-A e anti-SS-B para confirmar SS. É importante diferenciar de EM, NMOSD (confirmar anticorpo anti-AQP4), LES e sarcoidose.
QQuais exames são necessários para o diagnóstico da síndrome de Sjögren?
A
No Japão, de acordo com os critérios revisados do Ministério da Saúde de 1999, o diagnóstico é feito com 2 ou mais dos 4 itens: biópsia patológica, exame oral, exame oftalmológico (teste de Schirmer I + coloração da córnea e conjuntiva) e autoanticorpos séricos (anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La). Se houver suspeita de sintomas neuro-oftalmológicos, adicionam-se VEP, RM e exame do líquido cefalorraquidiano.
Neurite óptica e mielite (fase aguda): A corticoterapia é a primeira escolha. No entanto, na mielopatia crônica, a resposta aos esteroides é baixa.
Mielopatia progressiva: A terapia imunossupressora com ciclofosfamida e glicocorticoides mostra eficácia moderada.
Para hipocalemia associada à acidose tubular renal relacionada à SS (SS-RTA), a correção do potássio sérico é feita com citrato de potássio oral (1,46 g/dose, 3 vezes ao dia)1).
QSe o colírio para olho seco não melhorar, qual é o próximo passo?
A
A retenção lacrimal é feita com plugs punctais ou fechamento cirúrgico dos pontos lacrimais. Em casos graves que não melhoram, utiliza-se colírio de soro autólogo. Se houver inflamação intensa, colírios de esteroides sem conservantes podem ser usados por curto período.
A ativação policlonal acentuada de células B é a base.
Ocorre hipergamaglobulinemia e produção de autoanticorpos específicos e não específicos de órgãos.
A lesão básica é a infiltração linfocitária ao redor dos ductos das glândulas lacrimais e salivares (células T → células B → formação de folículos linfoides).
A infiltração progride para aumento glandular e dano ao tecido glandular, resultando em olho seco e boca seca.
Com a progressão, pode evoluir para linfoma de células B (5%).
Mecanismos neurais do distúrbio de secreção da córnea e glândula lacrimal
Achados de microscopia confocal: Densidade neural normal, mas brotamento neural e células dendríticas apresentadoras de antígeno aumentados.
Hiperestesia corneana neurogênica: Ocorre devido a inflamação ou disparo errôneo de nervos em regeneração anormal. O teste de Schirmer está diminuído, mas a sensibilidade corneana está aumentada, indicando que o distúrbio de secreção lacrimal ocorre em etapas além da ativação do nervo corneano.
Distúrbio de liberação de neurotransmissores: IL-1β inibe a liberação das terminações nervosas (modelo de camundongo MRL/MpJ-Faslpr).
Anticorpos inibidores da função do receptor muscarínico M3: Bloqueiam a ação da acetilcolina e prejudicam a secreção das glândulas lacrimais e salivares.
Mecanismo das lesões do SNC
Infiltração direta de células mononucleares: Infiltração inflamatória e dano ao SNC.
Lesão vascular: Anticorpos antineurais e anti-Ro estão envolvidos no aumento do risco.
Isquemia por vasculite de pequenos vasos: Alterações isquêmicas causam danos neurais secundários.
Mecanismo da lesão do SNP
Infiltração inflamatória vascular/periférica: Infiltração de células inflamatórias ao redor dos nervos periféricos.
Vasculite da vasa vasorum: Vasculite dos vasos que nutrem os nervos leva à isquemia.
Anticorpos antineurais e anti-M3: Dano imunológico direto aos nervos.
Patologia da neurite óptica: Ocorre por uma combinação de desmielinização e vasculite isquêmica.
Mecanismo da nefropatia (acidose tubular renal na SS)
Segue a via: infiltração linfocitária no epitélio tubular renal → nefrite intersticial → acidose tubular renal distal 1). A taxa de envolvimento renal em pacientes com SS é de 0,3 a 33,5%, geralmente aparecendo 2 a 7 anos após o diagnóstico de SS. Na hipocalemia grave (≤2,0 mmol/L), ocorre miopatia aguda pelo mecanismo: deslocamento de potássio intracelular → desequilíbrio da bomba Na-K → edema celular → degeneração muscular → liberação de CK no sangue 1).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Em um estudo com 82 pacientes com pSS, 12 casos de neurite óptica subclínica foram detectados por VEP. Anormalidades no VEP foram encontradas em 61% dos pacientes examinados. Esses resultados sugerem o uso do VEP como triagem sistemática para neurite óptica em pacientes com pSS.
Foram relatados casos de neurite óptica semelhante à NMOSD com mielite transversa em pacientes com pSS positivos para anticorpos anti-AQP4, e estudos estão em andamento para elucidar a realidade da comorbidade SS-NMOSD.
Avaliação do Nervo Corneano por Microscopia Confocal
Na avaliação com microscopia confocal, mesmo com densidade neural normal, podem ser observados brotamento e aumento de células dendríticas, o que pode permitir a detecção objetiva de neuropatia precoce na SS primária.
Gao Y e colaboradores relataram que a hipocalemia grave (1,7 mmol/L) associada à ATR-SS pode ser o sintoma inicial de miopatia aguda (CK 7586 U/L)1). Isso sugere que pode ser um ponto de descoberta para SS primária atípica sem sintomas de ressecamento.
Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.
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