Gejala Neuro-Oftalmologi Sindrom Sjögren Primer

Poin penting sekilas

Intisari penyakit ini

• Sindrom Sjögren primer (pSS) adalah penyakit autoimun pada kelenjar eksokrin, dengan perkiraan prevalensi 0,1–4,8%, lebih sering pada wanita (rasio jenis kelamin 1:9 hingga 1:14).
• Gejala neurologis terjadi pada 2–60% pasien pSS, terutama neuropati perifer (10–32%) dan neuropati saraf kranial (saraf trigeminal paling sering).
• Neuritis optik dapat terjadi unilateral atau bilateral, dan pemeriksaan potensial bangkitan visual (VEP) dapat mendeteksi neuritis optik subklinis.
• Neuropati trigeminal mencakup sekitar 50% gejala saraf kranial, diikuti oleh neuropati fasial dan okulomotor.
• Diagnosis didasarkan pada kriteria revisi 1999 dari Kelompok Studi Kementerian Kesehatan Jepang (≥2 dari 4 kriteria), dengan tes Schirmer dan antibodi anti-Ro/SSA dan anti-La/SSB yang penting.
• Pengobatan mata kering berfokus pada tetes natrium hyaluronat, diquafosol natrium, dan rebamipide; pada kasus berat, digunakan penutupan punctum dan tetes serum autologus.
• Neuritis optik dan mielitis diobati dengan steroid, tetapi untuk mielopati progresif, kombinasi dengan siklofosfamid juga dipertimbangkan.

1. Apa saja gejala neuro-oftalmologi sindrom Sjögren primer?

Sindrom Sjögren (SS) adalah penyakit autoimun kronis pada kelenjar eksokrin yang terutama menargetkan kelenjar lakrimal dan saliva. Patofisiologi dasarnya adalah infiltrasi limfosit di sekitar duktus → hilangnya fungsi sekretori → keratokonjungtivitis sicca dan xerostomia.

Ini adalah penyakit rematik autoimun kedua yang paling umum, dengan perkiraan prevalensi 0,1-4,8%. Di Jepang, usia paling sering adalah 50-an, rasio jenis kelamin 1:14 (1:9 dalam laporan internasional), sekitar 70% adalah primer dan sekitar 30% adalah sekunder.

Klasifikasi

SS primer (pSS) terjadi secara mandiri, SS sekunder terkait dengan penyakit autoimun seperti artritis reumatoid (RA) dan lupus eritematosus sistemik (SLE). Lebih lanjut, diklasifikasikan menjadi SS glandular (stadium I: hanya gejala kekeringan) dan SS ekstraglandular (stadium II: dengan keterlibatan organ sistemik). Jika limfoma maligna berkembang, stadiumnya menjadi III.

Penyakit ekstrakelenjar terjadi pada 30-70% pasien pSS. Termasuk gejala pernapasan, ginjal, kulit, sendi, tiroiditis autoimun, dan gastrointestinal. Gejala neurologis dilaporkan terjadi pada 2-60% kasus. Selain itu, 5% mengalami limfoma non-Hodgkin (berasal dari sel B).

pSS dapat muncul pertama kali dengan gejala sistemik atipikal tanpa gejala kekeringan.

Gao Y dkk melaporkan kasus seorang wanita berusia 35 tahun yang datang ke IGD dengan kelemahan anggota gerak, hipokalemia berat (1,7 mmol/L), dan miopati akut (CK 7586 U/L)¹⁾. Tidak ada gejala khas mata dan mulut kering, dan akhirnya didiagnosis dengan asidosis tubulus ginjal terkait pSS (SS-RTA).

Sejarah

Henrik Sjögren (1899–1986) mencatat kasus pertama pada tahun 1930 dan mempublikasikannya sebagai disertasi doktoral pada tahun 1933. Pada tahun 1943, Bruce Hamilton menerjemahkannya ke dalam bahasa Inggris sehingga dikenal secara internasional.

Q Apa perbedaan antara sindrom Sjögren primer dan sekunder?

A

SS primer terjadi secara mandiri, sedangkan SS sekunder terkait dengan penyakit autoimun lain seperti artritis reumatoid dan SLE. Di Jepang, sekitar 70% adalah primer. Pasien dengan antibodi anti-Ro/La positif (tipe seropositif) memiliki risiko lebih tinggi untuk gejala ekstraglandular.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala mata

• Kekeringan, sensasi benda asing, gatal: Gejala subjektif dapat mendahului meskipun tampilan luar normal.
• Hiperestesia kornea: Keluhan gatal hebat dan sensasi benda asing meskipun mata tampak normal. Diduga disebabkan oleh pelepasan abnormal akibat regenerasi saraf kornea yang abnormal.

Gejala Mulut

• Mulut Kering: Menyebabkan kesulitan makan dan berbicara, meningkatkan risiko karies gigi dan penyakit periodontal.

Gejala Saraf (Sistem Saraf Pusat)

• Penurunan Penglihatan: Akibat neuritis optik.
• Hilangnya sensasi, kelumpuhan motorik, afasia, disartria, kejang, gangguan gerak, gejala serebelar
• Gangguan Kognitif: Penurunan perhatian dan gangguan memori.
• Sakit kepala dan gejala mirip flu: Terkait dengan meningitis aseptik.

Gejala neurologis (saraf perifer)

• Kebas, parestesia, dan disestesia: Akibat neuropati saraf trigeminal (biasanya unilateral, dominan cabang maksilaris V2).
• Kelemahan anggota gerak: Akibat neuropati perifer.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan mata

• Keratokonjungtivitis Sicca: Kerusakan epitel kornea dan konjungtiva dikonfirmasi dengan pewarnaan fluorescein, rose bengal, dan lissamine green. Pada SS, kerusakan epitel konjungtiva sangat menonjol.
• Tes Schirmer (Metode I): 5 mm atau kurang kertas tes tanpa anestesi dalam 5 menit dianggap abnormal. Penurunan sekresi air mata menyebabkan ketidakstabilan lapisan air mata, kemudian kerusakan epitel kornea dan konjungtiva, kemudian penurunan sekresi refleks, membentuk lingkaran setan.
• Temuan Mikroskop Konfokal: Kepadatan saraf normal, tetapi terlihat tunas saraf dan peningkatan sel penyaji antigen dendritik.

Temuan Neuro-Oftalmologi

Neuritis Optik dan Neuropati Optik

Neuritis Optik: Dapat terjadi unilateral atau bilateral. Dalam studi terhadap 82 pasien, 13 pasien mengalami penurunan penglihatan akibat ON, dan 1 pasien menjadi buta.

Neuritis optik subklinis: Pemeriksaan VEP mendeteksi kelainan pada 61% pasien. Dua belas kasus neuritis optik subklinis didiagnosis dengan VEP.

Neuropati optik retrobulbar: 4 dari 7 kasus tidak bergejala, hanya terdiagnosis dengan VEP.

Gangguan Saraf Kranial

Gangguan saraf trigeminal: Gangguan paling umum, mencakup sekitar 50% gejala saraf kranial. Biasanya unilateral, dominan pada cabang maksilaris (V2). Bermanifestasi sebagai mati rasa, sensasi abnormal, atau sensasi abnormal yang tidak nyaman.

Paralisis saraf fasialis: Paling umum kedua setelah saraf trigeminal. Paralisis bilateral juga dilaporkan.

Paralisis saraf okulomotorius: Diplopia dan gangguan gerakan mata. Dapat terjadi paralisis berulang saraf III dan VI, serta paralisis multipel saraf kranial seperti III/V/VI/VII/IX/X secara bersamaan.

• Peniruan NMOSD: Pada kasus dengan antibodi anti-AQP4 positif, muncul neuritis optik + mielitis transversa (penting untuk membedakan dari NMOSD).
• Oftalmoplegia supranuklear: Terjadi sebagai bagian dari lesi SSP mirip MS.
• Lesi medula spinalis: Mielitis transversa akut (paling sering), kuadriplegia, paraplegia, inkontinensia sfingter, sindrom Brown-Séquard.

Q Selain mata kering, apa saja gejala neurologis yang berhubungan dengan mata?

A

Neuritis optik (unilateral atau bilateral), gangguan saraf trigeminal (mati rasa wajah atau gangguan sensasi), diplopia akibat kelumpuhan saraf okulomotor atau abdusen, dan oftalmoplegia supranuklear. Pemeriksaan VEP dapat mendeteksi neuritis optik subklinis tanpa gejala.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme autoimun

• Didasarkan pada aktivasi sel B poliklonal yang mencolok.
• Autoantibodi non-spesifik organ: anti-Ro/SSA (sekitar 60%), anti-La/SSB (sekitar 40%), RF, ANA.
• Pasien dengan seropositif (anti-Ro/La positif) memiliki risiko lebih tinggi untuk gejala ekstraglandular.

Etiologi

Melibatkan faktor genetik, imunologis, dan lingkungan. Faktor lingkungan termasuk infeksi EBV, HTLV-I, dan HCV.

Faktor Risiko

• Jenis Kelamin: Jauh lebih sering pada wanita (rasio pria:wanita 1:9 hingga 1:14).
• Usia: Paling sering pada usia paruh baya, terutama usia 50-an.

Mekanisme Penurunan Produksi Air Mata

Tipe utama adalah mata kering akibat penurunan produksi air mata karena kerusakan inflamasi kelenjar lakrimal, namun peradangan imunologis dan gesekan kelopak mata juga berperan.

Perawatan Sehari-hari dan Tindakan Pencegahan

• Jika Anda diberi resep obat tetes mata, gunakan sesuai dosis dan cara pemakaian yang ditentukan.
• Di lingkungan yang kering (AC, ruangan kering) mata kering akan memburuk. Lakukan pelembapan dan istirahat.
• Jika terjadi perubahan penglihatan mendadak, penurunan penglihatan pada satu mata, atau nyeri mata, segera periksakan ke dokter mata.
• Perhatikan juga gejala saraf non-mata seperti mati rasa pada wajah atau penglihatan ganda.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Beberapa kriteria diagnostik digunakan di berbagai negara. Berikut adalah kriteria utama.

Kriteria Diagnostik Revisi Kelompok Studi Kementerian Kesehatan Jepang (1999): Diagnosis SS ditegakkan jika 2 atau lebih dari 4 item positif.

Item	Isi Pemeriksaan
① Patologi Biopsi	Biopsi kelenjar bibir/kelenjar lakrimal: 1 fokus atau lebih per 4 mm²
② Pemeriksaan Mulut	Sialografi stadium 1 atau lebih, atau penurunan sekresi saliva + skintigrafi
③ Pemeriksaan Mata	Schirmer ≤5 mm/5 menit + Rose Bengal van Bijsterveld ≥3, atau Schirmer ≤5 mm/5 menit + tes pewarnaan fluorescein positif
④ Pemeriksaan Serum	Anti-SS-A/Ro positif atau anti-SS-B/La positif

Kriteria Konsensus Gabungan Amerika-Eropa 2002: 4 dari 6 item (IV dan VI wajib).

• I. Gejala mata (mata kering ≥3 bulan)
• II. Gejala mulut
• III. Temuan objektif mata (Schirmer ≤5 mm/5 menit, van Bijsterveld ≥4)
• IV. Biopsi kelenjar ludah kecil (skor fokus ≥1)
• V. Lesi kelenjar ludah
• VI. Autoantibodi (anti-Ro/SSA, anti-La/SSB)

Kriteria SICCA 2012: Memerlukan 2 dari 3 item berdasarkan pengukuran objektif saja.

• I. Skor pewarnaan mata ≥3
• II. Biopsi kelenjar ludah kecil (skor fokus ≥1)
• III. Positif anti-Ro/SSA dan anti-La/SSB, atau positif RF + ANA ≥1:320

Kriteria eksklusi: Riwayat radioterapi kepala dan leher, hepatitis C, AIDS, limfoma, sarkoidosis, penyakit graft-versus-host (GVHD), penyakit terkait IgG4.

Pemeriksaan Mata dan Neurologis

• Tes Schirmer (Metode I): Tanpa anestesi, menggunakan kertas uji. Nilai abnormal: ≤5 mm/5 menit.
• Pewarnaan Kornea dan Konjungtiva: Mengevaluasi kerusakan epitel dengan pewarnaan fluoresein, rose bengal, dan lissamine green.
• VEP (Potensial Terbangkit Visual): Berguna untuk skrining neuritis optik subklinis. Dilaporkan mendeteksi kelainan pada 61% pasien yang diperiksa.
• MRI: Digunakan untuk mengevaluasi lesi fokal subkortikal di lobus frontal dan parietal. SPECT (penurunan aliran darah di lobus frontal dan temporal) juga digunakan sebagai tambahan.
• Analisis CSF (Cairan Serebrospinal): Ditandai dengan pleositosis limfositik aseptik (hingga 900 sel/μl), peningkatan indeks IgG, dan pita oligoklonal.

Klasifikasi Stadium

• Stadium I (SS kelenjar): Hanya kelenjar lakrimal dan saliva yang terkena, dengan gejala kekeringan saja.
• Stadium II (SS ekstrakelenjar): Disertai keterlibatan organ sistemik.
• Stadium III: Stadium perkembangan limfoma maligna pada SS ekstrakelenjar.

Diagnosis Banding

Jika terdapat neuritis optik, lakukan tes antibodi anti-SS-A dan anti-SS-B untuk konfirmasi SS. Penting untuk membedakan dari MS, NMOSD (konfirmasi antibodi anti-AQP4), SLE, dan sarkoidosis.

Q Tes apa saja yang diperlukan untuk diagnosis sindrom Sjögren?

A

Di Jepang, berdasarkan kriteria revisi Kementerian Kesehatan tahun 1999, diagnosis ditegakkan jika memenuhi 2 dari 4 item: biopsi patologis, pemeriksaan mulut, pemeriksaan mata (tes Schirmer I + pewarnaan kornea dan konjungtiva), dan autoantibodi serum (anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La). Jika dicurigai gejala neuro-oftalmologi, ditambahkan VEP, MRI, dan pemeriksaan cairan serebrospinal.

5. Terapi Standar

Terapi Mata Kering

Terapi standar ditunjukkan di bawah ini.

Ringan hingga Sedang

• Tetes natrium hyaluronat 0,1% dan 0,3% (Hyalein®): Obat dasar dengan pH dan osmolaritas yang disesuaikan. 6 kali sehari.
• Tetes natrium dikafosol 3% (Diquas®): Merangsang sekresi air dan musin. 6 kali sehari.
• Tetes rebamipid 2% (Mucosta® tetes mata UD): Merangsang produksi musin. 4 kali sehari.
• Sumbat kolagen cair (Keeptear®): Bantuan tetes dengan menutup saluran air mata.

Contoh resep adalah sebagai berikut:

• Contoh resep 1: Hyalein 0,1% 6 kali sehari.
• Contoh resep 2: Diquas 3% 6 kali sehari + Hyalein 0.1% (saat kering)
• Contoh resep 3: Mucosta UD 2% 4 kali sehari + Hyalein 0.1% (saat kering)

Berat (misalnya SS, penurunan sekresi air mata refleks)

Rekomendasikan obat tetes mata tanpa pengawet.

• Hyalein Mini 0.1%: 6 kali sehari (tanpa pengawet).
• Hyalein Mini 0.3% + Flumetholon 0.1%: Steroid digunakan dalam waktu sesingkat mungkin.
• Punctum plug (silikon plug) atau penutupan punctum bedah: Dilakukan untuk mempertahankan air mata.
• Tetes mata serum autolog: Digunakan jika resisten terhadap semua terapi.

Manajemen lainnya

• Kacamata penahan kelembaban untuk mengurangi evaporasi.
• Jika disertai blefaritis: kompres hangat, pembersihan kelopak mata, antibiotik topikal.
• Di luar negeri, digunakan obat perangsang sekresi (pilokarpin, sevimelin).

Pengobatan Gejala Neurologis

• Neuritis optik dan mielitis (fase akut): Terapi kortikosteroid adalah pilihan pertama. Namun, pada mielopati kronis, respons terhadap steroid buruk.
• Mielopati progresif: Terapi imunosupresif dengan siklofosfamid dan glukokortikoid menunjukkan efektivitas tertentu.

Untuk hipokalemia yang menyertai asidosis tubulus ginjal terkait SS (SS-RTA), koreksi kalium serum dilakukan dengan kalium sitrat oral (1,46 g/dosis, 3 kali sehari)¹⁾.

Catatan Pengobatan

• Penggunaan steroid jangka panjang meningkatkan risiko osteoporosis dan infeksi, sehingga harus dibatasi pada dosis dan durasi minimal yang diperlukan.
• Tetes steroid untuk mata kering parah hanya digunakan dalam jangka pendek, dengan pemantauan tekanan intraokular.
• Gejala neurologis seperti penurunan penglihatan, nyeri mata, dan mati rasa wajah harus segera dirujuk ke spesialis.

Q Jika tetes mata untuk mata kering tidak membaik, apa langkah selanjutnya?

A

Retensi air mata dilakukan dengan sumbat punctum atau penutupan punctum bedah. Pada kasus parah yang tidak membaik, digunakan tetes serum autologus. Jika peradangan berat, tetes steroid bebas pengawet dapat digunakan dalam jangka pendek.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi Umum SS

• Aktivasi sel B poliklonal yang nyata menjadi dasar.
• Terjadi hipergammaglobulinemia dan produksi autoantibodi spesifik organ dan non-spesifik organ.
• Lesi dasar adalah infiltrasi limfosit di sekitar duktus kelenjar lakrimal dan saliva (sel T → sel B → pembentukan folikel limfoid).
• Infiltrasi berkembang menjadi pembesaran kelenjar dan kerusakan jaringan kelenjar, menyebabkan mata kering dan mulut kering.
• Dengan perkembangan lebih lanjut, dapat berubah menjadi limfoma sel B (5%).

Mekanisme saraf gangguan sekresi kornea dan kelenjar lakrimal

• Temuan mikroskop confocal: Kepadatan saraf normal, tetapi tunas saraf dan sel penyaji antigen dendritik meningkat.
• Hiperestesia kornea neurogenik: Terjadi akibat peradangan atau salah tembak saraf regenerasi abnormal. Tes Schirmer menurun tetapi sensitivitas kornea meningkat, menunjukkan bahwa gangguan sekresi lakrimal terjadi pada langkah selain aktivasi saraf kornea.
• Gangguan pelepasan neurotransmiter: IL-1β menghambat pelepasan dari ujung saraf (model tikus MRL/MpJ-Faslpr).
• Antibodi penghambat fungsi reseptor muskarinik M3: Menghambat kerja asetilkolin dan mengganggu sekresi kelenjar lakrimal dan saliva.

Mekanisme lesi SSP

Infiltrasi langsung sel mononuklear: Infiltrasi inflamasi dan kerusakan SSP.

Kerusakan pembuluh darah: Antibodi anti-saraf dan anti-Ro berperan dalam peningkatan risiko.

Iskemia akibat vaskulitis pembuluh kecil: Perubahan iskemik menyebabkan gangguan saraf sekunder.

Mekanisme Lesi SSP

Inflamasi vaskular/perifer: Infiltrasi sel inflamasi di sekitar saraf perifer.

Vaskulitis vasa vasorum: Vaskulitis pembuluh darah nutrisi saraf menyebabkan iskemia.

Antibodi anti-saraf dan anti-M3: Kerusakan imunologis langsung pada saraf.

Patofisiologi neuritis optikus: Terjadi akibat kombinasi demielinasi dan vaskulitis iskemik.

Mekanisme keterlibatan ginjal (SS-RTA)

Mengikuti jalur: infiltrasi limfosit ke epitel tubulus ginjal → nefritis interstisial → asidosis tubulus ginjal distal ¹⁾. Tingkat keterlibatan ginjal pada pasien SS berkisar 0,3–33,5%, biasanya muncul 2–7 tahun setelah diagnosis SS. Pada hipokalemia berat (≤2,0 mmol/L), terjadi miopati akut melalui mekanisme: perpindahan kalium intraseluler → ketidakseimbangan pompa Na-K → edema sel → degenerasi otot → pelepasan CK ke darah ¹⁾.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Skrining Neuritis Optik Subklinis dengan VEP

Dalam sebuah studi terhadap 82 pasien pSS, 12 kasus neuritis optik subklinis terdeteksi dengan VEP. Abnormalitas VEP ditemukan pada 61% pasien yang diperiksa. Hasil ini menyarankan penggunaan VEP sebagai skrining sistematis untuk neuritis optik pada pasien pSS.

Penelitian Terkait SS-NMOSD

Telah dilaporkan kasus neuritis optik mirip NMOSD dengan mielitis transversa pada pasien pSS dengan antibodi anti-AQP4 positif, dan penelitian sedang dilakukan untuk mengungkap realitas komorbiditas SS-NMOSD.

Evaluasi Saraf Kornea dengan Mikroskop Confocal

Pada evaluasi menggunakan mikroskop confocal, meskipun kepadatan saraf normal, dapat diamati tunas dan peningkatan sel dendritik, yang berpotensi mendeteksi gangguan saraf dini pada pSS secara objektif.

SS-RTA dan Hipokalemia

Gao Y dkk. melaporkan bahwa hipokalemia berat (1,7 mmol/L) yang terkait dengan SS-RTA dapat menjadi gejala awal miopati akut (CK 7586 U/L)¹⁾. Hal ini menunjukkan bahwa kondisi tersebut dapat menjadi titik temu untuk menemukan pSS atipikal yang tidak memiliki gejala kekeringan.

---

8. Referensi

1. Gao Y, Nkoua GDM, Chai Y. Severe Hypokalemia Complicated by Acute Myopathy: Initial Manifestation of Primary Sjögren’s Syndrome-Associated Renal Tubular Acidosis. Am J Case Rep. 2023;24:e940268.
2. Pournaras JA, Vaudaux JD, Borruat FX. Bilateral sequential optic neuropathy as the initial manifestation of Sjögren syndrome. Klin Monbl Augenheilkd. 2007;224(4):337-9. PMID: 17458808.
3. Zarate-Pinzón L, Flórez-Esparza G, Rodríguez-Rodríguez CA, Diez-Bahamón LA, Mejía-Salgado G, Cifuentes-González C, et al. Autoimmune Liver Disease Associated Uveitis: An Extrahepatic Manifestation or a Polyautoimmunity Phenomenon? Case Reports. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(9):2268-2272. PMID: 38564673.