Целиакия (CD) — это аутоиммунное заболевание, вызванное иммуноопосредованной реакцией на глютен, содержащийся в пшенице, ржи и ячмене. Также известна как глютеновая энтеропатия (gluten-sensitive enteropathy).
Серологическая распространенность CD в мире оценивается в 1,4% при положительных антителах к tTG или EMA и 0,7% при подтверждении биопсией. В зависимости от региона и метода диагностики распространенность варьируется от 0,15% до 2,67%1). Заболеваемость в последние десятилетия растет во всем мире, включая Африку, Азию и Латинскую Америку.
CD признается не просто желудочно-кишечным заболеванием, а мультиорганным расстройством. Около 50% пациентов испытывают внекишечные симптомы, и до 40% — неврологические нарушения или глютеновую нейропатию. Дисфункция тонкого кишечника при нелеченной CD приводит к дефициту многих питательных веществ, включая железо, цинк, магний, витамины B12, B6, B1, B2, D, фолиевую кислоту и жирорастворимые витамины (A, D, E, K). Эти дефициты являются основной причиной нейроофтальмологических проявлений. У пациентов с впервые диагностированной CD частота дефицита витаминов и минералов высока 2).
Важно отметить, что глазные проявления, связанные с CD, могут быть первым симптомом заболевания. Даже при отсутствии выраженных желудочно-кишечных симптомов офтальмолог должен учитывать CD в дифференциальной диагностике.
QМогут ли глазные симптомы целиакии появиться раньше желудочно-кишечных?
A
Глазные проявления, связанные с CD, могут быть первым симптомом заболевания. Поскольку существуют «атипичные» и «бессимптомные» формы CD без заметных желудочно-кишечных симптомов, важно включать CD в дифференциальную диагностику при неясных случаях оптической нейропатии, офтальмоплегии и синдрома сухого глаза.
Симптомы различаются в зависимости от типа дефицита витамина.
Куриная слепота: дефицит витамина А нарушает синтез родопсина. Снижение зрения в темноте является начальным симптомом.
Головная боль, преходящая слепота, двоение в глазах, нарушения поля зрения: симптомы, связанные с псевдоопухолью головного мозга (внутричерепной гипертензией) вследствие дефицита витамина А.
Снижение остроты зрения: потеря центрального зрения из-за оптической нейропатии (дефицит витамина B12, B1 и др.) или вследствие образования катаракты.
Нарушения движений глаз, двоение в глазах: паралич глазных мышц из-за дефицита витамина B1 (тиамина), B2, B12, E.
Птоз (опущение верхнего века): симптом, связанный с заболеваниями глазных мышц и мышц вследствие дефицита витамина E.
Нистагм, атаксия, изменение психического состояния: триада Вернике-энцефалопатии (дефицит витамина B1). Особенно выражена при злоупотреблении алкоголем.
Симптомы сухого глаза (ощущение сухости, инородного тела): в анализе 72 случаев CD сухой глаз был наиболее частым глазным осложнением (32%)3).
Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Ниже приведены основные глазные признаки в зависимости от дефицита витамина.
Дефицит витамина A
Куриная слепота: снижение зрения в темноте из-за нарушения синтеза родопсина.
Ксерофтальмия: нестабильность слезной пленки из-за уменьшения количества бокаловидных клеток. Дефицит витамина A вызывает уменьшение бокаловидных клеток и точечный поверхностный кератит роговицы1).
Пятна Бито и кератомаляция: длительный дефицит → метаплазия и ороговение эпителия → образование пятен Бито. При дальнейшем прогрессировании может привести к перфорации роговицы1). Дефицит витамина A является основной причиной детской слепоты в мире1).
Отек диска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга): Дефицит витамина A → нарушение функции паутинных грануляций → нарушение всасывания ЦСЖ → повышение внутричерепного давления → отек диска зрительного нерва, дефекты поля зрения, светобоязнь, преходящая потеря зрения.
Дефицит витамина B1 (тиамина)
Глазодвигательные нарушения при энцефалопатии Вернике: Характерны ограничение отведения, нистагм при взгляде в сторону, вертикальный нистагм в первичной позиции. В некоторых случаях наблюдается переход от межъядерной офтальмоплегии, синдрома полутора, ограничения горизонтальных и вертикальных движений глаз до полной офтальмоплегии. В большинстве случаев поражение двустороннее, но с асимметрией.
Локализация поражения: Ядра глазодвигательных нервов, вестибулярные ядра, паравентрикулярная область таламуса, гипоталамус, околоводопроводное серое вещество среднего мозга, червь мозжечка (участки, зависимые от метаболизма глюкозы).
Поражение роговичного эпителия, атрофия зрительного нерва: поражение глазной поверхности и зрительного нерва вследствие дефицита тиамина.
Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты
Алиментарная оптическая нейропатия: потеря центрального зрения, центральная скотома/центроцекальная скотома, атрофия зрительного нерва. B12 необходим для синтеза миелина; его дефицит приводит к миелопатии, периферической нейропатии и атрофии зрительного нерва1).
Сухость глаз (аутоиммунный механизм): у 36 пациентов с ЦД по сравнению с 35 здоровыми контролями (поперечное исследование) выявлено снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы и изменение глубины передней камеры4). У детей с ЦД сообщается о снижении показателей теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки5). У взрослых с ЦД помимо аналогичных признаков сухости глаз отмечаются плоскоклеточная метаплазия конъюнктивального эпителия и снижение плотности бокаловидных клеток6).
QДефицит какого витамина оказывает наибольшее влияние на глаза?
A
Тремя основными причинами являются дефицит витамина A (куриная слепота, кератомаляция, псевдоопухоль мозга), дефицит витамина B1 (энцефалопатия Вернике → нарушение движений глаз) и дефицит витамина B12 (алиментарная оптическая нейропатия). Сухость глаз также возникает при аутоиммунных механизмах и является наиболее частым глазным осложнением у пациентов с болезнью Крона 3).
У впервые диагностированных пациентов с болезнью Крона часто наблюдается дефицит витаминов и минералов2), что повышает риск развития глазных осложнений.
Витамин/питательное вещество
Примерная частота дефицита
VitA
7,5–32,5%
VitD
20–60%
Витамин B12
8–41%
Фолиевая кислота
20–30%
Железо (только анемия)
Около 40%
QЕсли у родственника целиакия, есть ли у меня риск?
A
Ближайшие родственники первой степени (родители, братья, сестры, дети) пациентов с целиакией относятся к группе высокого риска. Поскольку предрасположенность связана с носительством генов HLA-DQ2/DQ8, при наличии семейного анамнеза следует рассмотреть серологический скрининг (анализ на антитела к tTG).
IgA-антитела к тканевой трансглутаминазе (tTG) являются первым инструментом скрининга.
Антитела к эндомизию (anti-endomysial antibody) также используются для оценки распространенности.
Окончательный диагноз:
Требуется множественная биопсия кишечника при верхней эндоскопии (рекомендации ACG 2023 года).
Нисходящая часть двенадцатиперстной кишки (вторая часть) и проксимальная тощая кишка являются диагностическими участками (так как наиболее подвержены воздействию глютена).
Диагноз подтверждается при положительных результатах как гистологического, так и серологического исследования.
Гистологическая оценка по классификации Marsh–Oberhuber:
Классификация
Гистологические особенности
Marsh I
Только инфильтрация интраэпителиальными лимфоцитами
Другими гистологическими признаками являются увеличение CD8+ T-лимфоцитов и увеличение иммунных клеток (плазматических клеток, тучных клеток, эозинофилов).
У пациентов с диагнозом CD, имеющих нейроофтальмологические симптомы или нуждающихся в детальном обследовании глазных осложнений, следует рассмотреть следующее.
МРТ головы и орбит (с контрастом/без): оценка псевдоопухоли головного мозга (внутричерепной гипертензии) и орбитального миозита. Также полезна для исключения оптикомиелита.
Полное нейроофтальмологическое обследование: детальная оценка остроты зрения, полей зрения, движений глаз и состояния диска зрительного нерва.
При дифференциальной диагностике нейроофтальмологических симптомов следует учитывать следующее.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): дифференциация важна, так как профиль глазных осложнений при БК схож.
Алиментарная оптическая нейропатия: оптическая нейропатия вследствие дефицита витаминов B12 и B1 встречается редко, но её также необходимо включать в дифференциальную диагностику. Ишемическая оптическая нейропатия дифференцируется по возрасту, наличию заболеваний, связанных с образом жизни, и частичному бледному отёку диска зрительного нерва.
Инфекционные, ишемические, воспалительные, опухолевые и паранеопластические заболевания: требуется систематический поиск альтернативной этиологии.
Единственным этиологическим лечением целиакии является пожизненное соблюдение безглютеновой диеты. Строгое соблюдение БГД приводит к уменьшению воспаления кишечника и восстановлению всасывания питательных веществ. Прогноз благоприятный при правильной диагностике и строгом соблюдении БГД. Однако комплаентность варьирует из-за распространенности глютена в продуктах, его загрязнения и неполной маркировки.
Рефрактерная целиакия (РЦ) встречается у 2–5% пациентов. Определение: «персистирующая мальабсорбция, положительная биопсия и отсутствие признаков злокачественного новообразования после строгой безглютеновой диеты (БГД) в течение как минимум 6–12 месяцев». При РЦ повышен риск вторичной лимфомы и аденокарциномы желудочно-кишечного тракта.
С началом БГД проводится восполнение выявленных дефицитов витаминов и микроэлементов. Требуется долгосрочный мониторинг анемии и дефицита питательных веществ.
БГД может уменьшить воспаление глазной поверхности1). Однако на данный момент доказательства высокого уровня отсутствуют, и данные ограничены отчетами о случаях.
QУлучшатся ли глазные симптомы, если продолжать безглютеновую диету?
A
При строгом соблюдении безглютеновой диеты и восполнении витаминов можно ожидать улучшения глазных осложнений, вызванных дефицитом витаминов. Имеются сообщения об уменьшении воспаления глазной поверхности на фоне безглютеновой диеты 1). Однако высокий уровень доказательств пока не установлен, и в 2–5% случаев рефрактерной целиакии одной безглютеновой диеты может быть недостаточно.
Причиной целиакии является глиадин — белковая фракция глютена. После употребления глютена в просвете тонкой кишки и на щеточной кайме под действием гидролаз образуются пептиды, такие как α-глиадин.
Врожденный иммунный ответ:
Глиадиновые пептиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-15.
Это приводит к пролиферации CD8+ внутриэпителиальных T-клеток, экспрессирующих рецептор NKG2D.
При стрессе энтероциты экспрессируют MIC-A, и NKG2D-положительные CD8+ T-клетки атакуют энтероциты.
Адаптивный иммунный ответ:
Глиадин проникает в собственную пластинку слизистой оболочки из-за повреждения кишечных клеток.
Происходит деамидирование глиадина под действием тканевой трансглутаминазы (tTG).
Типичный случай (кишечные симптомы): диарея, стеаторея, потеря массы тела как основные проявления мальабсорбции.
Атипичный случай (внекишечные симптомы): анемия, нейропатия, атаксия, остеопороз, бесплодие, нарушения функции печени и др. Глазные осложнения относятся к этой категории.
Рефрактерная: мальабсорбция сохраняется и биопсия положительна после строгой безглютеновой диеты в течение 6–12 месяцев и более. При условии отсутствия признаков злокачественных опухолей (вторичная лимфома, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта).
7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)
Martins и соавт. (2021) оценили профиль глазных осложнений у 72 пациентов с болезнью Крона (БК) из анализа базы данных немецких больниц (272 873 случая) 3). Сухость глаз была наиболее частым осложнением (32%), случаев дефицита витамина А не выявлено. Этот результат предполагает, что сухость глаз при БК обусловлена скорее аутоиммунным механизмом, чем дефицитом питательных веществ, и сообщается, что профиль глазных осложнений схож с таковым при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).
Donmez Gun и соавт. (2021) в поперечном исследовании с участием 36 пациентов с БК и 35 здоровых лиц контрольной группы выявили снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы и изменение глубины передней камеры у пациентов с БК 4). Эта находка предполагает, что системное аутоиммунное воспаление при БК влияет на внутриглазные структуры.
В когортном исследовании БК у детей, проведенном Karatepe Hashas и соавт. (2017), значения теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки (BUT) были значительно ниже по сравнению с контрольной группой, что подтверждает предрасположенность к синдрому сухого глаза с раннего возраста 5).
В когортном исследовании БК у взрослых, проведенном Hazar и соавт. (2021), помимо аналогичных признаков сухого глаза, были выявлены плоскоклеточная метаплазия конъюнктивального эпителия и снижение плотности бокаловидных клеток 6).
Связь дефицита витамина B12 с синдромом сухого глаза
В популяционном когортном исследовании было сообщено, что дефицит витамина B12 увеличивает риск синдрома сухого глаза в 1,6 раза 1). Это указывает на возможный путь, по которому дефицит витамина B12, связанный с целиакией, участвует в развитии синдрома сухого глаза.
Возможность улучшения глазных осложнений с помощью безглютеновой диеты
Tuncer и соавт. (2010) сообщили о регрессе конъюнктивальной опухоли у пациента с целиакией после соблюдения безглютеновой диеты 7). Хотя безглютеновая диета может уменьшить воспаление глазной поверхности 1), в настоящее время высокий уровень доказательств не установлен, и данные ограничены уровнем клинических случаев.
Markoulli M, Ahmad S, Arcot J, Arita R, Benitez-Del-Castillo J, Caffery B, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The ocular surface. 2023;29:226-271. doi:10.1016/j.jtos.2023.04.003. PMID:37100346.
Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975-92. doi:10.3390/nu5103975. PMID:24084055; PMCID:PMC3820055.
Martins TGDS, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, Schor P, Anschütz A, Mendes LGA, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: A study using clinical data warehouse. European journal of ophthalmology. 2021. doi:10.1177/11206721211012849. PMID:33896218.
Raziye Dönmez Gün, Ayşin Tuba Kaplan, Nilüfer Zorlutuna Kaymak, Emine Köroğlu, Erdi Karadağ, Şaban Şimşek. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: Ocular imaging based study. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2021;34:102214. doi:10.1016/j.pdpdt.2021.102214.
Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevınc E, Duru N, Alabay B, Torun YA. The eyes of children with celiac disease. Journal of AAPOS : the official publication of the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2017;21(1):48-51. doi:10.1016/j.jaapos.2016.09.025. PMID:28087348.
Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of Ocular Parameters in Adult Patients with Celiac Disease. Current eye research. 2021;46(1):122-126. doi:10.1080/02713683.2020.1780266. PMID:32508197.
Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian journal of ophthalmology. 2010;58(5):433-4. doi:10.4103/0301-4738.67071. PMID:20689203; PMCID:PMC2992923.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
