Целиакия (CD) — это аутоиммунное заболевание, вызванное иммуноопосредованной реакцией на глютен, содержащийся в пшенице, ржи и ячмене. Также известна как глютеновая энтеропатия (gluten-sensitive enteropathy).
Серологическая распространенность CD в мире оценивается в 1,4% при положительных антителах к tTG или EMA и 0,7% при подтверждении биопсией. В зависимости от региона и метода диагностики распространенность варьируется от 0,15% до 2,67%1). Заболеваемость в последние десятилетия растет во всем мире, включая Африку, Азию и Латинскую Америку.
CD признается не просто желудочно-кишечным заболеванием, а мультиорганным расстройством. Около 50% пациентов испытывают внекишечные симптомы, и до 40% — неврологические нарушения или глютеновую нейропатию. Дисфункция тонкого кишечника при нелеченной CD приводит к дефициту многих питательных веществ, включая железо, цинк, магний, витамины B12, B6, B1, B2, D, фолиевую кислоту и жирорастворимые витамины (A, D, E, K). Эти дефициты являются основной причиной нейроофтальмологических проявлений. У пациентов с впервые диагностированной CD частота дефицита витаминов и минералов высока 2).
Важно отметить, что глазные проявления, связанные с CD, могут быть первым симптомом заболевания. Даже при отсутствии выраженных желудочно-кишечных симптомов офтальмолог должен учитывать CD в дифференциальной диагностике.
QМогут ли глазные симптомы целиакии появиться раньше желудочно-кишечных?
A
Глазные проявления, связанные с CD, могут быть первым симптомом заболевания. Поскольку существуют «атипичные» и «бессимптомные» формы CD без заметных желудочно-кишечных симптомов, важно включать CD в дифференциальную диагностику при неясных случаях оптической нейропатии, офтальмоплегии и синдрома сухого глаза.
Симптомы различаются в зависимости от типа дефицита витамина.
Куриная слепота: дефицит витамина А нарушает синтез родопсина. Снижение зрения в темноте является начальным симптомом.
Головная боль, преходящая слепота, двоение в глазах, нарушения поля зрения: симптомы, связанные с псевдоопухолью головного мозга (внутричерепной гипертензией) вследствие дефицита витамина А.
Снижение остроты зрения: потеря центрального зрения из-за оптической нейропатии (дефицит витамина B12, B1 и др.) или вследствие образования катаракты.
Нарушения движений глаз, двоение в глазах: паралич глазных мышц из-за дефицита витамина B1 (тиамина), B2, B12, E.
Птоз (опущение верхнего века): симптом, связанный с заболеваниями глазных мышц и мышц вследствие дефицита витамина E.
Нистагм, атаксия, изменение психического состояния: триада Вернике-энцефалопатии (дефицит витамина B1). Особенно выражена при злоупотреблении алкоголем.
Симптомы сухого глаза (ощущение сухости, инородного тела): в анализе 72 случаев CD сухой глаз был наиболее частым глазным осложнением (32%)3).
Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Ниже приведены основные глазные признаки в зависимости от дефицита витамина.
Дефицит витамина A
Куриная слепота: снижение зрения в темноте из-за нарушения синтеза родопсина.
Ксерофтальмия: нестабильность слезной пленки из-за уменьшения количества бокаловидных клеток. Дефицит витамина A вызывает уменьшение бокаловидных клеток и точечный поверхностный кератит роговицы1).
Пятна Бито и кератомаляция: длительный дефицит → метаплазия и ороговение эпителия → образование пятен Бито. При дальнейшем прогрессировании может привести к перфорации роговицы1). Дефицит витамина A является основной причиной детской слепоты в мире1).
Отек диска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга): Дефицит витамина A → нарушение функции паутинных грануляций → нарушение всасывания ЦСЖ → повышение внутричерепного давления → отек диска зрительного нерва, дефекты поля зрения, светобоязнь, преходящая потеря зрения.
Дефицит витамина B1 (тиамина)
Глазодвигательные нарушения при энцефалопатии Вернике: Характерны ограничение отведения, нистагм при взгляде в сторону, вертикальный нистагм в первичной позиции. В некоторых случаях наблюдается переход от межъядерной офтальмоплегии, синдрома полутора, ограничения горизонтальных и вертикальных движений глаз до полной офтальмоплегии. В большинстве случаев поражение двустороннее, но с асимметрией.
Локализация поражения: Ядра глазодвигательных нервов, вестибулярные ядра, паравентрикулярная область таламуса, гипоталамус, околоводопроводное серое вещество среднего мозга, червь мозжечка (участки, зависимые от метаболизма глюкозы).
Поражение роговичного эпителия, атрофия зрительного нерва: поражение глазной поверхности и зрительного нерва вследствие дефицита тиамина.
Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты
Алиментарная оптическая нейропатия: потеря центрального зрения, центральная скотома/центроцекальная скотома, атрофия зрительного нерва. B12 необходим для синтеза миелина; его дефицит приводит к миелопатии, периферической нейропатии и атрофии зрительного нерва1).
Сухость глаз (аутоиммунный механизм): у 36 пациентов с ЦД по сравнению с 35 здоровыми контролями (поперечное исследование) выявлено снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы и изменение глубины передней камеры4). У детей с ЦД сообщается о снижении показателей теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки5). У взрослых с ЦД помимо аналогичных признаков сухости глаз отмечаются плоскоклеточная метаплазия конъюнктивального эпителия и снижение плотности бокаловидных клеток6).
QДефицит какого витамина оказывает наибольшее влияние на глаза?
A
Тремя основными причинами являются дефицит витамина A (куриная слепота, кератомаляция, псевдоопухоль мозга), дефицит витамина B1 (энцефалопатия Вернике → нарушение движений глаз) и дефицит витамина B12 (алиментарная оптическая нейропатия). Сухость глаз также возникает при аутоиммунных механизмах и является наиболее частым глазным осложнением у пациентов с болезнью Крона 3).
У впервые диагностированных пациентов с болезнью Крона часто наблюдается дефицит витаминов и минералов2), что повышает риск развития глазных осложнений.
Витамин/питательное вещество
Примерная частота дефицита
VitA
7,5–32,5%
VitD
20–60%
Витамин B12
8–41%
Фолиевая кислота
20–30%
Железо (только анемия)
Около 40%
QЕсли у родственника целиакия, есть ли у меня риск?
A
Ближайшие родственники первой степени (родители, братья, сестры, дети) пациентов с целиакией относятся к группе высокого риска. Поскольку предрасположенность связана с носительством генов HLA-DQ2/DQ8, при наличии семейного анамнеза следует рассмотреть серологический скрининг (анализ на антитела к tTG).
IgA-антитела к тканевой трансглутаминазе (tTG) являются первым инструментом скрининга.
Антитела к эндомизию (anti-endomysial antibody) также используются для оценки распространенности.
Окончательный диагноз:
Требуется множественная биопсия кишечника при верхней эндоскопии (рекомендации ACG 2023 года).
Нисходящая часть двенадцатиперстной кишки (вторая часть) и проксимальная тощая кишка являются диагностическими участками (так как наиболее подвержены воздействию глютена).
Диагноз подтверждается при положительных результатах как гистологического, так и серологического исследования.
Гистологическая оценка по классификации Marsh–Oberhuber:
Классификация
Гистологические особенности
Marsh I
Только инфильтрация интраэпителиальными лимфоцитами
Другими гистологическими признаками являются увеличение CD8+ T-лимфоцитов и увеличение иммунных клеток (плазматических клеток, тучных клеток, эозинофилов).
У пациентов с диагнозом CD, имеющих нейроофтальмологические симптомы или нуждающихся в детальном обследовании глазных осложнений, следует рассмотреть следующее.
МРТ головы и орбит (с контрастом/без): оценка псевдоопухоли головного мозга (внутричерепной гипертензии) и орбитального миозита. Также полезна для исключения оптикомиелита.
Полное нейроофтальмологическое обследование: детальная оценка остроты зрения, полей зрения, движений глаз и состояния диска зрительного нерва.
При дифференциальной диагностике нейроофтальмологических симптомов следует учитывать следующее.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): дифференциация важна, так как профиль глазных осложнений при БК схож.
Алиментарная оптическая нейропатия: оптическая нейропатия вследствие дефицита витаминов B12 и B1 встречается редко, но её также необходимо включать в дифференциальную диагностику. Ишемическая оптическая нейропатия дифференцируется по возрасту, наличию заболеваний, связанных с образом жизни, и частичному бледному отёку диска зрительного нерва.
Инфекционные, ишемические, воспалительные, опухолевые и паранеопластические заболевания: требуется систематический поиск альтернативной этиологии.
Единственным этиологическим лечением целиакии является пожизненное соблюдение безглютеновой диеты. Строгое соблюдение БГД приводит к уменьшению воспаления кишечника и восстановлению всасывания питательных веществ. Прогноз благоприятный при правильной диагностике и строгом соблюдении БГД. Однако комплаентность варьирует из-за распространенности глютена в продуктах, его загрязнения и неполной маркировки.
Рефрактерная целиакия (РЦ) встречается у 2–5% пациентов. Определение: «персистирующая мальабсорбция, положительная биопсия и отсутствие признаков злокачественного новообразования после строгой безглютеновой диеты (БГД) в течение как минимум 6–12 месяцев». При РЦ повышен риск вторичной лимфомы и аденокарциномы желудочно-кишечного тракта.
С началом БГД проводится восполнение выявленных дефицитов витаминов и микроэлементов. Требуется долгосрочный мониторинг анемии и дефицита питательных веществ.
БГД может уменьшить воспаление глазной поверхности1). Однако на данный момент доказательства высокого уровня отсутствуют, и данные ограничены отчетами о случаях.
QУлучшатся ли глазные симптомы, если продолжать безглютеновую диету?
A
При строгом соблюдении безглютеновой диеты и восполнении витаминов можно ожидать улучшения глазных осложнений, вызванных дефицитом витаминов. Имеются сообщения об уменьшении воспаления глазной поверхности на фоне безглютеновой диеты 1). Однако высокий уровень доказательств пока не установлен, и в 2–5% случаев рефрактерной целиакии одной безглютеновой диеты может быть недостаточно.
Причиной целиакии является глиадин — белковая фракция глютена. После употребления глютена в просвете тонкой кишки и на щеточной кайме под действием гидролаз образуются пептиды, такие как α-глиадин.
Врожденный иммунный ответ:
Глиадиновые пептиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-15.
Это приводит к пролиферации CD8+ внутриэпителиальных T-клеток, экспрессирующих рецептор NKG2D.
При стрессе энтероциты экспрессируют MIC-A, и NKG2D-положительные CD8+ T-клетки атакуют энтероциты.
Адаптивный иммунный ответ:
Глиадин проникает в собственную пластинку слизистой оболочки из-за повреждения кишечных клеток.
Происходит деамидирование глиадина под действием тканевой трансглутаминазы (tTG).
Типичный случай (кишечные симптомы): диарея, стеаторея, потеря массы тела как основные проявления мальабсорбции.
Атипичный случай (внекишечные симптомы): анемия, нейропатия, атаксия, остеопороз, бесплодие, нарушения функции печени и др. Глазные осложнения относятся к этой категории.
Рефрактерная: мальабсорбция сохраняется и биопсия положительна после строгой безглютеновой диеты в течение 6–12 месяцев и более. При условии отсутствия признаков злокачественных опухолей (вторичная лимфома, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта).
7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)
Martins и соавт. (2021) оценили профиль глазных осложнений у 72 пациентов с болезнью Крона (БК) из анализа базы данных немецких больниц (272 873 случая) 3). Сухость глаз была наиболее частым осложнением (32%), случаев дефицита витамина А не выявлено. Этот результат предполагает, что сухость глаз при БК обусловлена скорее аутоиммунным механизмом, чем дефицитом питательных веществ, и сообщается, что профиль глазных осложнений схож с таковым при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).
Donmez Gun и соавт. (2021) в поперечном исследовании с участием 36 пациентов с БК и 35 здоровых лиц контрольной группы выявили снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы и изменение глубины передней камеры у пациентов с БК 4). Эта находка предполагает, что системное аутоиммунное воспаление при БК влияет на внутриглазные структуры.
В когортном исследовании БК у детей, проведенном Karatepe Hashas и соавт. (2017), значения теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки (BUT) были значительно ниже по сравнению с контрольной группой, что подтверждает предрасположенность к синдрому сухого глаза с раннего возраста 5).
В когортном исследовании БК у взрослых, проведенном Hazar и соавт. (2021), помимо аналогичных признаков сухого глаза, были выявлены плоскоклеточная метаплазия конъюнктивального эпителия и снижение плотности бокаловидных клеток 6).
Связь дефицита витамина B12 с синдромом сухого глаза
В популяционном когортном исследовании было сообщено, что дефицит витамина B12 увеличивает риск синдрома сухого глаза в 1,6 раза 1). Это указывает на возможный путь, по которому дефицит витамина B12, связанный с целиакией, участвует в развитии синдрома сухого глаза.
Возможность улучшения глазных осложнений с помощью безглютеновой диеты
Tuncer и соавт. (2010) сообщили о регрессе конъюнктивальной опухоли у пациента с целиакией после соблюдения безглютеновой диеты 7). Хотя безглютеновая диета может уменьшить воспаление глазной поверхности 1), в настоящее время высокий уровень доказательств не установлен, и данные ограничены уровнем клинических случаев.
Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.
Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.
Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.
Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.
Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.
Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.
Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
