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神经眼科

乳糜泻的神经眼科临床表现

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 乳糜泻的神经眼科临床表现是什么？

Section titled “1. 乳糜泻的神经眼科临床表现是什么？”

乳糜泻（CD）是一种由对小麦、黑麦和大麦中的麸质产生的免疫介导反应引起的自身免疫性疾病。也称为乳糜泻性口炎性腹泻或麸质敏感性肠病。

全球范围内，乳糜泻的血清学患病率估计为抗tTG抗体或抗EMA抗体阳性1.4%，活检确诊0.7%。根据研究地区和诊断方法，患病率在0.15%至2.67%之间1)。近几十年来，全球发病率持续上升，非洲、亚洲和拉丁美洲的报告也在增加。

乳糜泻不仅被视为一种胃肠道疾病，更被认为是一种多器官疾病。约50%的患者出现肠外症状，多达40%的患者出现神经系统疾病或麸质神经病变。未经治疗的乳糜泻导致小肠功能障碍，引起多种营养素缺乏，包括铁、锌、镁、维生素B12、B6、B1、B2、D、叶酸以及脂溶性维生素（A、D、E、K）。这些营养素缺乏是神经眼科临床表现的主要原因。新诊断的乳糜泻患者中维生素和矿物质缺乏的频率很高2)。

重要的是，乳糜泻相关的眼部表现可能作为该病的首发症状出现。即使胃肠道症状不突出，眼科医生也应在鉴别诊断中考虑乳糜泻。

Q 乳糜泻的眼部症状是否可能先于胃肠道症状出现？
A

与乳糜泻相关的眼部表现可能是该病的首发症状。由于存在胃肠道症状不明显的“非典型”或“无症状”乳糜泻，在评估原因不明的视神经病变、眼肌麻痹或干眼症时，将乳糜泻纳入鉴别诊断非常重要。

2. 主要症状和临床发现

Section titled “2. 主要症状和临床发现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

根据缺乏的维生素种类不同，出现的症状也不同。

  • 夜盲症：维生素A缺乏导致视紫红质合成障碍。暗处视力下降是早期症状。
  • 头痛、一过性视觉黑蒙、复视、视野异常：维生素A缺乏引起的假性脑瘤（颅内压增高）相关症状。
  • 视力下降：因视神经病变（如维生素B12、B1缺乏）导致中心视力丧失，或白内障形成所致。
  • 眼球运动障碍、复视：维生素B1（硫胺素）、B2、B12、E缺乏引起的眼肌麻痹。
  • 上睑下垂：维生素E缺乏相关的眼肌/肌病症状。
  • 眼球震颤、共济失调、精神状态改变：韦尼克脑病（维生素B1缺乏）的三联征。尤其伴有酒精滥用时明显。
  • 干眼症状（干燥感、异物感）：对72例CD患者的分析显示，干眼是最常见的眼部并发症，占32% 3)。

临床所见（医生检查确认的发现）

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按缺乏维生素分类的主要眼部表现如下。

维生素A缺乏

夜盲症：因视紫红质合成障碍导致的暗视力下降。

眼干燥症：因杯状细胞减少导致泪膜不稳定。维生素A缺乏可引起杯状细胞减少和角膜点状表层角膜炎1)。

比托斑和角膜软化症：长期缺乏导致上皮化生和角化，形成比托斑。进一步进展可导致角膜穿孔1)。维生素A缺乏是全球儿童失明的主要原因1)。

视乳头水肿（假性脑瘤）：维生素A缺乏损害蛛网膜颗粒，减少脑脊液吸收，导致颅内压升高，引起视乳头水肿、视野缺损、畏光和短暂性视力丧失。

维生素B1（硫胺素）缺乏

韦尼克脑病的眼球运动障碍：特征性表现为外展受限、侧方注视眼震和第一眼位垂直眼震。部分病例可从核间性眼肌麻痹、一个半综合征、水平/垂直眼球运动受限进展为完全性眼肌麻痹。多数病例为双侧性，但可能存在不对称。

病变部位：动眼神经核、前庭神经核、丘脑室旁区、下丘脑、中脑导水管周围灰质、小脑蚓部（葡萄糖代谢依赖区域）。

角膜上皮损伤和视神经萎缩：硫胺素缺乏导致的眼表和视神经损伤。

维生素B12和叶酸缺乏

营养性视神经病变：中心视力丧失、中心暗点/盲中心暗点、视神经萎缩。B12是髓鞘合成所必需的，缺乏会导致脊髓病、周围神经病变和视神经萎缩1)。

全身表现：恶性贫血、亚急性联合脊髓变性（步态障碍、感觉障碍）、痴呆。

美国患病率：B12缺乏在20-39岁人群中占3%，40-59岁占4%，60岁以上占6%1)。

维生素E缺乏性干眼症

维生素E缺乏：眼肌麻痹、上睑下垂、复视。伴有肌病、头部震颤、感觉神经病变、关节位置觉丧失、小脑性共济失调、锥体外系障碍和痴呆。

干眼症（自身免疫机制）：一项横断面研究（36例CD患者 vs 35例健康对照）证实角膜内皮细胞密度降低及前房深度变化4)。儿童CD患者中报告了Schirmer值和泪膜破裂时间降低5)。成人CD患者除类似干眼表现外，还可见结膜上皮鳞状化生及杯细胞密度降低6)。

Q 哪种维生素缺乏对眼睛影响最大？
A

维生素A缺乏（夜盲症、角膜软化症、假性脑瘤）、维生素B1缺乏（韦尼克脑病→眼球运动障碍）、维生素B12缺乏（营养性视神经病变）是三大主要原因。干眼症也可由自身免疫机制引起，是CD患者最常见的眼部并发症3)。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

遗传易感性

Section titled “遗传易感性”

CD有很强的遗传背景。

  • HLA-DQ2：高达90%的CD患者携带（约1/3的一般人群携带）。
  • HLA-DQ8：约5%的CD患者携带。
  • 非HLA基因：参与炎症和免疫反应的基因也会增加易感性。

风险因素

Section titled “风险因素”

符合以下条件者应考虑进行CD筛查。

  • CD确诊患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）
  • HLA-DQA1/DQB1突变携带者
  • 有缺铁性贫血、骨量减少、1型糖尿病、唐氏综合征、特纳综合征、自身免疫性甲状腺疾病或疱疹样皮炎病史或合并症

与CD相关的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、甲状腺炎、干燥综合征和IgA肾病。

未经治疗的CD患者维生素缺乏的频率

Section titled “未经治疗的CD患者维生素缺乏的频率”

新诊断的CD患者维生素和矿物质缺乏的频率很高2)，增加了眼部并发症的风险。

维生素/营养素缺乏频率参考
维生素A7.5%–32.5%
维生素D20–60%
维生素B128–41%
叶酸20–30%
铁（仅贫血）约40%
Q 如果家人患有乳糜泻，我也有风险吗？
A

确诊为乳糜泻患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）属于高风险人群。由于携带HLA-DQ2/DQ8基因是易感因素，如果有家族史，应考虑进行血清学筛查（抗tTG抗体检测）。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

乳糜泻的诊断

Section titled “乳糜泻的诊断”

血清学筛查：

  • IgA抗组织转谷氨酰胺酶抗体（tTG）是首选筛查工具。
  • 抗肌内膜抗体也用于患病率评估。

确诊：

  • 需要通过上消化道内镜进行多处肠活检（2023年ACG指南）。
  • 十二指肠降部（第二部分）和近端空肠是诊断部位（因为暴露于麸质最多）。
  • 组织学和血清学结果均为阳性方可确诊。

根据Marsh–Oberhuber分类进行组织学评估：

分类组织学特征
Marsh I仅上皮内淋巴细胞浸润
Marsh II上皮内淋巴细胞浸润+隐窝肥大
Marsh III上皮内淋巴细胞浸润 + 隐窝增生 + 绒毛萎缩

其他组织学特征包括CD8+ T淋巴细胞增多，以及免疫细胞（浆细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞）增多。

神经眼科评估

Section titled “神经眼科评估”

对于确诊为CD且出现神经眼科症状或需要检查眼部并发症的患者，应考虑以下内容。

  • 头部和眼眶MRI（增强/非增强）：评估假性脑瘤（颅内压增高）和眼眶肌炎。也有助于排除视神经脊髓炎。
  • 完整的神经眼科检查：详细评估视力、视野、眼球运动和视乳头表现。
  • 营养评估：测定血清维生素（A、B1、B12、E）、叶酸、铁和微量元素。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

神经眼科症状的鉴别诊断应考虑以下情况。

  • 炎症性肠病（IBD）：由于CD与眼部并发症的相似性，鉴别很重要。
  • 营养性视神经病变：维生素B12或B1缺乏导致的视神经病变罕见，但营养性原因也应纳入鉴别。缺血性视神经病变通过高龄、生活方式相关疾病的存在以及视盘部分苍白水肿来鉴别。
  • 感染性、缺血性、炎症性、肿瘤性和副肿瘤性疾病：需要系统性地寻找替代病因。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

根治治疗：无麸质饮食（GFD）

Section titled “根治治疗：无麸质饮食（GFD）”

CD的唯一根治治疗是终身无麸质饮食。严格遵循GFD可改善肠道炎症，恢复营养吸收。正确诊断和严格遵循GFD预后良好。但由于食品中麸质的普遍存在、污染和标签不完善，依从性存在差异。

难治性CD约占2-5%。定义为严格遵循GFD至少6-12个月后仍存在吸收不良、活检阳性且无恶性肿瘤迹象。难治性CD会增加继发性淋巴瘤和消化道腺癌的风险。

纠正营养缺乏

Section titled “纠正营养缺乏”

开始GFD的同时，针对已确认的营养缺乏补充维生素和补充剂。贫血和营养缺乏症需要长期监测。

硫胺素（VitB1）缺乏（韦尼克脑病）：

  • 给予硫胺素100～1,000毫克。
  • 眼球运动障碍在硫胺素给药后迅速改善，但完全恢复可能需要数周时间。
  • 如果合并镁缺乏，也需要补充镁。

维生素A缺乏（角膜软化症）：

  • 口服维生素A（Chocola A 20万单位/天，逐渐减量）治疗。
  • 眼部局部联合使用抗菌眼药水。

维生素B12缺乏（视神经病变）：

  • 可口服甲钴胺1500μg/天（超说明书用药）进行观察。

GFD对眼部的影响

Section titled “GFD对眼部的影响”

GFD可能减轻眼表炎症1)。但目前尚未建立高等级证据，仅停留在病例报告水平。

Q 坚持无麸质饮食，眼部症状会改善吗？
A

通过严格遵守GFD和补充维生素，由维生素缺乏引起的眼部并发症有望改善。也有报告称GFD可减轻眼表炎症1)。但尚未建立高等级证据，在2%～5%的难治性CD中，仅靠GFD可能无法获得足够效果。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

乳糜泻的核心免疫机制

Section titled “乳糜泻的核心免疫机制”

乳糜泻的致病成分是麸质中的蛋白质组分——麦胶蛋白。摄入麸质后，小肠腔和刷状缘的水解酶会形成α-麦胶蛋白等肽段。

先天免疫反应：

  • 麦胶蛋白肽刺激IL-15等炎症细胞因子的表达。
  • 导致携带NKG2D受体的CD8+上皮内T细胞增殖。
  • 在应激状态下，肠细胞表达MIC-A，NKG2D阳性的CD8+ T细胞攻击肠细胞。

适应性免疫应答：

  • 肠细胞损伤导致麦胶蛋白进入固有层。
  • 组织转谷氨酰胺酶（tTG）使麦胶蛋白脱酰胺。
  • HLA-DQ2/DQ8呈递麦胶蛋白，激活CD4+ T细胞，产生细胞因子，导致小肠炎症损伤。

CD的分类

Section titled “CD的分类”

典型与非典型病例

典型（肠道症状）：以腹泻、脂肪泻、体重减轻为主的吸收不良症状。

非典型（肠外症状）：贫血、神经病变、共济失调、骨质疏松、不孕、肝功能障碍等。眼部并发症属于此类。

无症状（亚临床）：血清学阳性 + 绒毛萎缩，无症状。

潜伏性与难治性

潜伏性：血清学阳性 + 正常活检 → 未来可能出现绒毛萎缩。

潜在性：血清学阳性 + 活检阴性（绒毛萎缩前阶段）。

难治性：严格无麸质饮食6-12个月以上仍持续吸收不良且活检阳性。需排除恶性肿瘤（继发性淋巴瘤、消化道腺癌）的征象。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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CD中干眼的自身免疫机制

Section titled “CD中干眼的自身免疫机制”

Martins等人（2021）从德国医院数据库分析（272,873例）中评估了72例CD的眼部并发症概况3)。干眼最为常见，占32%，未发现维生素A缺乏病例。这一结果表明CD的干眼源于自身免疫机制而非营养缺乏，并且有报道称其眼部并发症概况与炎症性肠病（IBD）相似。

对角膜内皮细胞的影响

Section titled “对角膜内皮细胞的影响”

Donmez Gun等人（2021）对36例CD患者和35例健康对照进行横断面研究，确认CD患者组角膜内皮细胞密度降低和前房深度变化4)。这一发现表明CD的全身性自身免疫炎症影响眼内结构。

儿童和成人CD的眼部表现

Section titled “儿童和成人CD的眼部表现”

Karatepe Hashas等人（2017）的儿童CD队列研究中，Schirmer值和泪膜破裂时间（BUT）显著低于对照组，证实了从年轻时起就存在干眼倾向5)。

Hazar等人（2021）的成人CD队列中也观察到类似的干眼表现，此外还有结膜上皮鳞状化生和杯细胞密度降低6)。

维生素B12缺乏与干眼的关联

Section titled “维生素B12缺乏与干眼的关联”

一项基于人群的队列研究报告称，维生素B12缺乏使干眼风险增加1.6倍1)。这一发现提示CD合并的维生素B12缺乏可能参与干眼发病的途径。

无麸质饮食改善眼部并发症的可能性

Section titled “无麸质饮食改善眼部并发症的可能性”

Tuncer等人（2010）报告，患有结膜肿瘤的CD患者在实施GFD后肿瘤出现退缩7)。虽然去除麸质可能减轻眼表炎症1)，但目前尚未建立高等级证据，仍停留在病例报告水平。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Markoulli M, Ahmad S, Arcot J, Arita R, Benitez-Del-Castillo J, Caffery B, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The ocular surface. 2023;29:226-271. doi:10.1016/j.jtos.2023.04.003. PMID:37100346.

  2. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975-92. doi:10.3390/nu5103975. PMID:24084055; PMCID:PMC3820055.

  3. Martins TGDS, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, Schor P, Anschütz A, Mendes LGA, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: A study using clinical data warehouse. European journal of ophthalmology. 2021. doi:10.1177/11206721211012849. PMID:33896218.

  4. Raziye Dönmez Gün, Ayşin Tuba Kaplan, Nilüfer Zorlutuna Kaymak, Emine Köroğlu, Erdi Karadağ, Şaban Şimşek. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: Ocular imaging based study. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2021;34:102214. doi:10.1016/j.pdpdt.2021.102214.

  5. Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevınc E, Duru N, Alabay B, Torun YA. The eyes of children with celiac disease. Journal of AAPOS : the official publication of the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2017;21(1):48-51. doi:10.1016/j.jaapos.2016.09.025. PMID:28087348.

  6. Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of Ocular Parameters in Adult Patients with Celiac Disease. Current eye research. 2021;46(1):122-126. doi:10.1080/02713683.2020.1780266. PMID:32508197.

  7. Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian journal of ophthalmology. 2010;58(5):433-4. doi:10.4103/0301-4738.67071. PMID:20689203; PMCID:PMC2992923.

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Medical review： Maya Yamada, Ophthalmologist · Last updated