维生素A缺乏
乳糜泻的神经眼科临床表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 乳糜泻的神经眼科临床表现是什么？
Section titled “1. 乳糜泻的神经眼科临床表现是什么？”乳糜泻（CD）是一种由对小麦、黑麦和大麦中的麸质产生的免疫介导反应引起的自身免疫性疾病。也称为乳糜泻性口炎性腹泻或麸质敏感性肠病。
全球范围内，乳糜泻的血清学患病率估计为抗tTG抗体或抗EMA抗体阳性1.4%，活检确诊0.7%。根据研究地区和诊断方法，患病率在0.15%至2.67%之间1)。近几十年来，全球发病率持续上升，非洲、亚洲和拉丁美洲的报告也在增加。
乳糜泻不仅被视为一种胃肠道疾病，更被认为是一种多器官疾病。约50%的患者出现肠外症状，多达40%的患者出现神经系统疾病或麸质神经病变。未经治疗的乳糜泻导致小肠功能障碍，引起多种营养素缺乏，包括铁、锌、镁、维生素B12、B6、B1、B2、D、叶酸以及脂溶性维生素（A、D、E、K）。这些营养素缺乏是神经眼科临床表现的主要原因。新诊断的乳糜泻患者中维生素和矿物质缺乏的频率很高2)。
重要的是，乳糜泻相关的眼部表现可能作为该病的首发症状出现。即使胃肠道症状不突出，眼科医生也应在鉴别诊断中考虑乳糜泻。
Q
乳糜泻的眼部症状是否可能先于胃肠道症状出现？
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”根据缺乏的维生素种类不同，出现的症状也不同。
- 夜盲症：维生素A缺乏导致视紫红质合成障碍。暗处视力下降是早期症状。
- 头痛、一过性视觉黑蒙、复视、视野异常：维生素A缺乏引起的假性脑瘤（颅内压增高）相关症状。
- 视力下降：因视神经病变（如维生素B12、B1缺乏）导致中心视力丧失，或白内障形成所致。
- 眼球运动障碍、复视：维生素B1（硫胺素）、B2、B12、E缺乏引起的眼肌麻痹。
- 上睑下垂：维生素E缺乏相关的眼肌/肌病症状。
- 眼球震颤、共济失调、精神状态改变：韦尼克脑病（维生素B1缺乏）的三联征。尤其伴有酒精滥用时明显。
- 干眼症状（干燥感、异物感）：对72例CD患者的分析显示，干眼是最常见的眼部并发症，占32% 3)。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”按缺乏维生素分类的主要眼部表现如下。
维生素B1（硫胺素）缺乏
维生素B12和叶酸缺乏
营养性视神经病变：中心视力丧失、中心暗点/盲中心暗点、视神经萎缩。B12是髓鞘合成所必需的，缺乏会导致脊髓病、周围神经病变和视神经萎缩1)。
全身表现：恶性贫血、亚急性联合脊髓变性（步态障碍、感觉障碍）、痴呆。
美国患病率：B12缺乏在20-39岁人群中占3%，40-59岁占4%，60岁以上占6%1)。
维生素E缺乏性干眼症
Q
哪种维生素缺乏对眼睛影响最大？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”CD有很强的遗传背景。
- HLA-DQ2：高达90%的CD患者携带（约1/3的一般人群携带）。
- HLA-DQ8：约5%的CD患者携带。
- 非HLA基因：参与炎症和免疫反应的基因也会增加易感性。
符合以下条件者应考虑进行CD筛查。
- CD确诊患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）
- HLA-DQA1/DQB1突变携带者
- 有缺铁性贫血、骨量减少、1型糖尿病、唐氏综合征、特纳综合征、自身免疫性甲状腺疾病或疱疹样皮炎病史或合并症
与CD相关的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、甲状腺炎、干燥综合征和IgA肾病。
未经治疗的CD患者维生素缺乏的频率
Section titled “未经治疗的CD患者维生素缺乏的频率”新诊断的CD患者维生素和矿物质缺乏的频率很高2)，增加了眼部并发症的风险。
| 维生素/营养素 | 缺乏频率参考 |
|---|---|
| 维生素A | 7.5%–32.5% |
| 维生素D | 20–60% |
| 维生素B12 | 8–41% |
| 叶酸 | 20–30% |
| 铁（仅贫血） | 约40% |
Q
如果家人患有乳糜泻，我也有风险吗？
A
确诊为乳糜泻患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）属于高风险人群。由于携带HLA-DQ2/DQ8基因是易感因素，如果有家族史，应考虑进行血清学筛查（抗tTG抗体检测）。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”乳糜泻的诊断
Section titled “乳糜泻的诊断”血清学筛查：
- IgA抗组织转谷氨酰胺酶抗体（tTG）是首选筛查工具。
- 抗肌内膜抗体也用于患病率评估。
确诊：
- 需要通过上消化道内镜进行多处肠活检（2023年ACG指南）。
- 十二指肠降部（第二部分）和近端空肠是诊断部位（因为暴露于麸质最多）。
- 组织学和血清学结果均为阳性方可确诊。
根据Marsh–Oberhuber分类进行组织学评估：
| 分类 | 组织学特征 |
|---|---|
| Marsh I | 仅上皮内淋巴细胞浸润 |
| Marsh II | 上皮内淋巴细胞浸润+隐窝肥大 |
| Marsh III | 上皮内淋巴细胞浸润 + 隐窝增生 + 绒毛萎缩 |
其他组织学特征包括CD8+ T淋巴细胞增多，以及免疫细胞（浆细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞）增多。
神经眼科评估
Section titled “神经眼科评估”对于确诊为CD且出现神经眼科症状或需要检查眼部并发症的患者，应考虑以下内容。
- 头部和眼眶MRI（增强/非增强）：评估假性脑瘤（颅内压增高）和眼眶肌炎。也有助于排除视神经脊髓炎。
- 完整的神经眼科检查：详细评估视力、视野、眼球运动和视乳头表现。
- 营养评估：测定血清维生素（A、B1、B12、E）、叶酸、铁和微量元素。
神经眼科症状的鉴别诊断应考虑以下情况。
- 炎症性肠病（IBD）：由于CD与眼部并发症的相似性，鉴别很重要。
- 营养性视神经病变：维生素B12或B1缺乏导致的视神经病变罕见，但营养性原因也应纳入鉴别。缺血性视神经病变通过高龄、生活方式相关疾病的存在以及视盘部分苍白水肿来鉴别。
- 感染性、缺血性、炎症性、肿瘤性和副肿瘤性疾病：需要系统性地寻找替代病因。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”根治治疗：无麸质饮食（GFD）
Section titled “根治治疗：无麸质饮食（GFD）”CD的唯一根治治疗是终身无麸质饮食。严格遵循GFD可改善肠道炎症，恢复营养吸收。正确诊断和严格遵循GFD预后良好。但由于食品中麸质的普遍存在、污染和标签不完善，依从性存在差异。
难治性CD约占2-5%。定义为严格遵循GFD至少6-12个月后仍存在吸收不良、活检阳性且无恶性肿瘤迹象。难治性CD会增加继发性淋巴瘤和消化道腺癌的风险。
纠正营养缺乏
Section titled “纠正营养缺乏”开始GFD的同时，针对已确认的营养缺乏补充维生素和补充剂。贫血和营养缺乏症需要长期监测。
硫胺素（VitB1）缺乏（韦尼克脑病）：
- 给予硫胺素100～1,000毫克。
- 眼球运动障碍在硫胺素给药后迅速改善，但完全恢复可能需要数周时间。
- 如果合并镁缺乏，也需要补充镁。
维生素A缺乏（角膜软化症）：
- 口服维生素A（Chocola A 20万单位/天，逐渐减量）治疗。
- 眼部局部联合使用抗菌眼药水。
维生素B12缺乏（视神经病变）：
- 可口服甲钴胺1500μg/天（超说明书用药）进行观察。
GFD对眼部的影响
Section titled “GFD对眼部的影响”GFD可能减轻眼表炎症1)。但目前尚未建立高等级证据，仅停留在病例报告水平。
Q
坚持无麸质饮食，眼部症状会改善吗？
A
通过严格遵守GFD和补充维生素，由维生素缺乏引起的眼部并发症有望改善。也有报告称GFD可减轻眼表炎症1)。但尚未建立高等级证据，在2%～5%的难治性CD中，仅靠GFD可能无法获得足够效果。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”乳糜泻的核心免疫机制
Section titled “乳糜泻的核心免疫机制”乳糜泻的致病成分是麸质中的蛋白质组分——麦胶蛋白。摄入麸质后，小肠腔和刷状缘的水解酶会形成α-麦胶蛋白等肽段。
先天免疫反应：
适应性免疫应答：
- 肠细胞损伤导致麦胶蛋白进入固有层。
- 组织转谷氨酰胺酶（tTG）使麦胶蛋白脱酰胺。
- HLA-DQ2/DQ8呈递麦胶蛋白，激活CD4+ T细胞，产生细胞因子，导致小肠炎症损伤。
典型与非典型病例
典型（肠道症状）：以腹泻、脂肪泻、体重减轻为主的吸收不良症状。
非典型（肠外症状）：贫血、神经病变、共济失调、骨质疏松、不孕、肝功能障碍等。眼部并发症属于此类。
无症状（亚临床）：血清学阳性 + 绒毛萎缩，无症状。
潜伏性与难治性
潜伏性：血清学阳性 + 正常活检 → 未来可能出现绒毛萎缩。
潜在性：血清学阳性 + 活检阴性（绒毛萎缩前阶段）。
难治性：严格无麸质饮食6-12个月以上仍持续吸收不良且活检阳性。需排除恶性肿瘤（继发性淋巴瘤、消化道腺癌）的征象。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”CD中干眼的自身免疫机制
Section titled “CD中干眼的自身免疫机制”Martins等人（2021）从德国医院数据库分析（272,873例）中评估了72例CD的眼部并发症概况3)。干眼最为常见，占32%，未发现维生素A缺乏病例。这一结果表明CD的干眼源于自身免疫机制而非营养缺乏，并且有报道称其眼部并发症概况与炎症性肠病（IBD）相似。
对角膜内皮细胞的影响
Section titled “对角膜内皮细胞的影响”Donmez Gun等人（2021）对36例CD患者和35例健康对照进行横断面研究，确认CD患者组角膜内皮细胞密度降低和前房深度变化4)。这一发现表明CD的全身性自身免疫炎症影响眼内结构。
儿童和成人CD的眼部表现
Section titled “儿童和成人CD的眼部表现”Karatepe Hashas等人（2017）的儿童CD队列研究中，Schirmer值和泪膜破裂时间（BUT）显著低于对照组，证实了从年轻时起就存在干眼倾向5)。
Hazar等人（2021）的成人CD队列中也观察到类似的干眼表现，此外还有结膜上皮鳞状化生和杯细胞密度降低6)。
维生素B12缺乏与干眼的关联
Section titled “维生素B12缺乏与干眼的关联”一项基于人群的队列研究报告称，维生素B12缺乏使干眼风险增加1.6倍1)。这一发现提示CD合并的维生素B12缺乏可能参与干眼发病的途径。
无麸质饮食改善眼部并发症的可能性
Section titled “无麸质饮食改善眼部并发症的可能性”Tuncer等人（2010）报告，患有结膜肿瘤的CD患者在实施GFD后肿瘤出现退缩7)。虽然去除麸质可能减轻眼表炎症1)，但目前尚未建立高等级证据，仍停留在病例报告水平。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Markoulli M, Kolanu S, Britten-Jones AC, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. The Ocular Surface. 2023;29:226-271.
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Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5:3975-92.
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Martins T, Miranda Sipahi A, Dos Santos FM, et al. Eye disorders in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease: a study using clinical data warehouse. Eur J Ophthalmol. 2021:11206721211012849.
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Donmez Gun R, Kaplan AT, Zorlutuna Kaymak N, et al. The impact of celiac disease and duration of gluten free diet on anterior and posterior ocular structures: ocular imaging based study. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021;34:102214.
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Karatepe Hashas AS, Altunel O, Sevinc E, et al. The eyes of children with celiac disease. J AAPOS. 2017;21:48-51.
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Hazar L, Oyur G, Atay K. Evaluation of ocular parameters in adult patients with celiac disease. Curr Eye Res. 2021;46:122-6.
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Tuncer S, Yeniad B, Peksayar G. Regression of conjunctival tumor during dietary treatment of celiac disease. Indian J Ophthalmol. 2010;58:433-4.