传入性障碍
成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的神经眼科思考
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. LADA中的神经眼科考量
Section titled “1. LADA中的神经眼科考量”LADA（成人隐匿性自身免疫性糖尿病）是一种疾病概念，最初被报道为具有GAD65自身抗体但表现出T2DM表型的成人患者的亚类。它也被称为“1.5型糖尿病”。
**诊断标准（日本糖尿病学会IDS）**包括以下三项。
- 发病年龄30岁以上
- 至少一种胰岛自身抗体阳性
- 诊断后6个月内不依赖胰岛素
患病率占所有糖尿病的2-12%，被误诊为T2D的比例估计为5-10%5)。胰岛细胞抗体（ICA）的发现可追溯到1974年，极大地改变了糖尿病的分类。
从神经眼科学角度看，慢性高血糖引起的微血管损伤可导致糖尿病视网膜病变、NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）、皮质卒中引起的同向偏盲、动眼神经麻痹、眼球震颤等。LADA患者的糖尿病视网膜病变患病率显著低于T2D患者（20.3% vs 26.4%，P < 0.001）。诊断时约12%的病例存在视网膜病变。
Q
LADA与2型糖尿病有何不同？
A
LADA自身抗体阳性，缓慢进展为胰岛素依赖，而T2D自身抗体阴性，长期保持非胰岛素依赖。它兼具LADA和T2D的遗传和临床特征，被定位为“1.5型”。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
LADA患者糖尿病视网膜病变的眼底照片
- 多尿、多食、多饮、脱水：高血糖相关的全身症状。
- 视觉症状：糖尿病视网膜病变、非动脉炎性前部缺血性视神经病变或皮质脑卒中导致的视力障碍或视野缺损。
- DKA症状：酮症酸中毒相关的抽搐和昏迷（类似T1D的急性发作）。
- 小纤维神经病变：从足部开始的疼痛、灼热感和刺痛。由Aδ纤维和C纤维萎缩引起。
临床所见（神经眼科所见）
Section titled “临床所见（神经眼科所见）”传出性障碍
其他眼部表现如下。
- 角膜异常：内皮细胞大小不均、Descemet膜皱褶。60岁以下出现Descemet膜皱褶时应怀疑糖尿病。
- 虹膜睫状体炎：多为仅前房有细胞的轻微炎症，使用类固醇滴眼液可迅速缓解。
- 眼眶毛霉菌病：发生于血糖控制不良的患者。死亡率高，使用抗真菌药物治疗。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”自身免疫机制
Section titled “自身免疫机制”产生针对胰岛β细胞的自身抗体（GAD65、ICA、IA-2A、IAA），导致β细胞破坏。胰岛素缺乏的过程涉及T1DM和T2DM两种机制的复合作用。
- T1DM常见风险：自身免疫性疾病个人史或家族史、遗传易感性（HLA-DR4-DQ8、HLA-DR3-DQ2）3)
- T2DM常见风险：肥胖、缺乏运动、吸烟、低出生体重、含糖饮料摄入、过量饮酒
- 合并自身免疫性疾病：桥本病（甲状腺疾病患病率17.7%）5)、干燥综合征4)、白癜风3)、恶性贫血3)
- COVID-19相关：SARS-CoV-2可能通过ACE2受体诱导针对胰腺β细胞的自身免疫反应。据报道，20%的住院COVID-19患者在住院后获得了新的自身抗体1)
- 肥胖促进因素：即使GAD65抗体阳性，若BMI稳定，3年内可能不发展为LADA，提示体重增加可能促进LADA发病4)
Q
COVID-19感染会增加LADA的发病风险吗？
A
有病例报告显示COVID-19后出现IA2等自身抗体1)。已提出通过ACE2受体介导的β细胞损伤机制，但目前尚未确立因果关系。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”自身抗体和代谢检查
Section titled “自身抗体和代谢检查”- GAD65抗体：灵敏度最高。LADA诊断的主要标志物5)
- 其他自身抗体：ICA、IA-2A、ZnT8A、四跨膜蛋白7
- C肽检查：β细胞功能指标。C肽 < 0.3 nmol/L 表示与T1D相当的胰岛素依赖状态
- HbA1c：通过反复测量评估血糖控制情况
- CGM（持续血糖监测）：了解血糖波动2)
- 血脂谱、eGFR、血清肌酐、胱抑素C：并发症评估
例如，在COVID-19后LADA病例中，报告了以下检查值模式：GAD65 < 5 nmol/L（正常）、C肽2.38 ng/mL（正常）、IA2 20.6 DK单位/mL（高，正常<5.4）1)。
- 裂隙灯显微镜检查：检查角膜异常和虹膜睫状体炎
- 散瞳眼底检查：检查黄斑周围微动脉瘤、出血、渗出物、水肿、视网膜新生血管、玻璃体细胞和视网膜脱离
- 糖尿病乳头症的鉴别：RAPD阴性。若出现水平偏盲或弓形暗点，需怀疑缺血性视神经病变。通过荧光眼底血管造影检查周边无灌注区及新生血管。
各型糖尿病的比较如下所示。
| 项目 | LADA | T1D | T2D |
|---|---|---|---|
| 发病年龄 | 30岁以上 | 多为35岁以下 | 35岁以后 |
| 自身抗体 | 阳性 | 多为阳性 | 阴性 |
| C肽 | 正常至低值 | 低值 | 正常至高值 |
| 胰岛素依赖 | 缓慢进展 | 发病后立即 | 长期非依赖 |
其他鉴别诊断包括MODY（强烈家族史、自身抗体阴性）和LADY（青年发病缓慢进展型自身免疫性糖尿病）。
Q
诊断LADA最重要的检查是什么？
A
GAD65抗体（灵敏度最高）和C肽检查的组合对诊断最为重要。C肽低值且自身抗体阳性可确诊LADA。IDS分类标准（发病年龄≥30岁、自身抗体阳性、诊断后6个月内胰岛素非依赖）也用于诊断。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”全身治疗（血糖控制）
Section titled “全身治疗（血糖控制）”治疗目标是保护β细胞功能和严格血糖控制。
- C肽 < 0.3 nmol/L：选择与T1D类似的胰岛素基础治疗
- C肽高值：除胰岛素治疗外，建议联合其他降糖药物（国际专家小组推荐）
- GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）、DPP-4抑制剂（如西格列汀）、二甲双胍
- 磺脲类药物禁忌：增加β细胞负荷，导致功能恶化和血糖控制不佳5)
- SGLT2抑制剂：在LADA中的获益尚未确定
作为DPP-4抑制剂的保护作用，有报告称西格列汀100 mg/日使一名90岁女性的HbA1c维持在5.9%达一年3)。此外，在一例合并桥本病的LADA病例中，HbA1c从7.9%恶化至11.7%，二甲双胍、西格列汀、格列齐特120 mg/日、达格列净和度拉糖肽均无效，但胰岛素基础-餐时方案使HbA1c达到5.7%5)。
视网膜病变治疗
其他眼部并发症
Q
为什么LADA的治疗中不能使用磺脲类药物（SU类药物）？
A
SU类药物直接作用于β细胞，强制促进胰岛素分泌，增加β细胞负担，进一步损害因自身免疫而逐渐耗竭的残余β细胞功能。据报道，LADA中使用SU类药物会导致血糖控制不佳5)，因此禁忌使用。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”自身抗体的类型与作用
Section titled “自身抗体的类型与作用”LADA中自身抗体的特征如下所示。
| 抗体 | 特征 |
|---|---|
| GAD65 | 在T1DM和LADA中最常见 |
| ICA | 在T1DM和LADA中阳性率均高 |
| IA-2A和IAA | 单独T1DM阳性率高 |
GAD65不仅存在于胰腺胰岛，还存在于甲状腺、脑、垂体、肾脏、肝脏、肾上腺、卵巢和睾丸中4)。因此，高滴度的GAD65抗体与甲状腺自身免疫风险增加相关，LADA患者的甲状腺疾病患病率高达17.7%5)。
T1DM侧的机制基于以下通路：遗传易感性→免疫学因素→自身抗体介导的β细胞凋亡→胰岛素缺乏。T2DM侧的机制包括：肥胖→内脏脂肪堆积→轻度炎症→自身免疫→β细胞功能障碍。
COVID-19与β细胞损伤的机制
Section titled “COVID-19与β细胞损伤的机制”Lee等人（2023）报告了一例46岁男性T2DM患者，在COVID-19感染后IA2抗体阳性（20.6 DK单位/mL，正常<5.4），诊断为LADA1)。ACE2受体在胰腺外分泌腺和胰岛细胞中表达，SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2结合，经TMPRSS2启动后进入细胞。提出了一个机制链：ACE2抑制→血管紧张素II升高→NHE2持续激活→活性氧增加→氧化应激→胰岛素抵抗和β细胞损伤。
微血管损伤和神经病变的机制
Section titled “微血管损伤和神经病变的机制”慢性高血糖最早且最频繁地损害视网膜血管，导致糖尿病视网膜病变。在神经病变中，代谢相关损伤导致Aδ纤维和C纤维萎缩（小纤维神经病变），引起从足部开始的疼痛和灼烧感。
自身免疫链（与干燥综合征和桥本病的关联）
Section titled “自身免疫链（与干燥综合征和桥本病的关联）”Wen等人（2021）报告了两名患有干燥综合征（SS）和桥本病（HT）的中年女性，尽管GAD65抗体或IAA抗体阳性，但在3年的OGTT中维持了正常血糖4)。自身抗体阳性并不立即意味着进展为LADA；只有在肥胖等促进因素加入后才发病。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Teplizumab（延缓1型糖尿病发病的免疫疗法）
Section titled “Teplizumab（延缓1型糖尿病发病的免疫疗法）”Teplizumab是2022年11月FDA批准的抗CD3单克隆抗体。它与T细胞表面的CD3结合，使自身反应性T细胞失活，从而延缓1型糖尿病的发病。对于LADA尚未获批或研究，但由于自身免疫机制的共通性，有望延缓发病。
Semaglutide与非动脉炎性前部缺血性视神经病变风险
Section titled “Semaglutide与非动脉炎性前部缺血性视神经病变风险”Hathaway 等人（2024）报告，在T2DM患者中，使用semaglutide组的非动脉炎性前部缺血性视神经病变风险显著升高，HR为4.28（95%CI 1.62-11.29，P < 0.001）6)。在LADA中使用GLP-1RA时，需注意非动脉炎性前部缺血性视神经病变的发生。
semaglutide与糖尿病视网膜病变恶化
Section titled “semaglutide与糖尿病视网膜病变恶化”HbA1c快速下降时，糖尿病视网膜病变恶化的风险增加，包括增殖性视网膜病变进展和黄斑水肿新发风险升高。开始使用包括semaglutide在内的GLP-1RA时，眼科监测很重要。
DPP-4抑制剂的β细胞保护作用
Section titled “DPP-4抑制剂的β细胞保护作用”Marcon 等人（2022）报告了一例GAD65 > 250 U/ml阳性的90岁女性患者，使用西格列汀100 mg/天治疗，一年内HbA1c维持在5.9%3)。DPP-4抑制剂可能延缓LADA的β细胞破坏，但需要进一步的随机对照试验。
CGM对心理健康的影响
Section titled “CGM对心理健康的影响”Gupta等人（2023）报告了一例因DKA确诊的LADA患者（44岁男性），在引入CGM后，血糖波动范围为80-408 mg/dL，导致既往OCD恶化并自杀2)。DM患者的抑郁风险约为正常人的两倍，这凸显了CGM使用前进行精神科评估的重要性。
COVID-19后自身免疫研究的挑战
Section titled “COVID-19后自身免疫研究的挑战”需要对COVID-19患者中胰岛自身抗体（IA2、GAD65、ICA）的发生率进行大规模研究1)。此外，还需要长期随访研究，以确定患有SS/HT的GAD65-Ab阳性非糖尿病患者未来是否会进展为LADA4)。
Q
替普利珠单抗可以用于LADA吗？
A
目前仅FDA批准用于T1DM。由于LADA具有类似的自身免疫机制，理论上可能有效，但尚未进行研究和批准。期待未来的临床试验。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
- Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
- Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
- Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
- Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
- Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.