眼眶毛霉菌病

一目了然的要点

1. 什么是眼眶毛霉菌病？

眼眶毛霉菌病是由毛霉目真菌从鼻腔和鼻窦侵入眼眶组织引起的侵袭性真菌感染。鼻眶脑型毛霉菌病（ROCM）的眼眶受累最为重要，其中根霉属（尤其是米根霉）占鼻脑型病例的约85%～90%。以前称为眼眶接合菌病。

毛霉目真菌组织侵袭性强，即使小病灶侵犯眼眶尖部也可导致不可逆的眼球运动障碍和视力丧失。估计年发病率为1.7/百万人⁸⁾，印度报道的发病率是发达国家的80倍⁹⁾。欧洲报道为0.2～3/百万人⁴⁾。总死亡率超过50%，未经治疗为79%，治疗后约40.5%。血糖控制不佳的糖尿病患者中枢神经系统受累率为33%～49%⁸⁾。

Q 眼眶毛霉菌病（鼻眶脑型毛霉菌病）的发生频率是多少？

估计年发病率为1.7/100万人⁸⁾。据报道，印度的发病率是发达国家的80倍，地区差异很大。在患有糖尿病、血液恶性肿瘤或免疫缺陷的患者群体中，发病风险显著增加。自COVID-19大流行以来，病例急剧增加，尤其是在印度⁶⁾。

按浸润范围分类

眼眶毛霉菌病根据浸润范围分为以下三种类型。

眼眶局限型：从鼻窦浸润至眼眶（最早阶段）
鼻眼眶型：浸润鼻腔、鼻窦和眼眶
鼻眼眶脑型（ROCM）：浸润鼻腔、鼻窦、眼眶和颅内（最严重）

Chandler分类（眼眶病变严重程度分类）

炎症向眼眶进展的严重程度采用Chandler分类进行评估。

Chandler分类	病理状态
第1组	隔前（眼眶周围）炎症
第2组	眼眶内浸润性炎症
第3组	骨膜下脓肿
第4组	眼眶内脓肿
第5组	海绵窦血栓形成

对于第3组及以上，应积极考虑手术干预；第5组表示最严重的颅内扩展。

2. 主要症状和临床发现

Singh SP, Rana J, Singh VK, et al. Rhino-orbital mucormycosis: Our experiences with clinical features and management in a tertiary care center. Rom J Ophthalmol. 2021;65(4):339-353. Figure 1. PMID: 35087975; PMCID: PMC8764427; DOI: 10.22336/rjo.2021.69. License: CC BY.

（A）左鼻前庭附着的黑色坏死性焦痂，（B）硬腭坏死病变的临床照片。这对应于“2. 主要症状和临床发现”一节中讨论的鼻窦期特征性表现——黑色焦痂。

自觉症状

鼻窦炎症状：鼻塞、流涕、鼻出血
头痛（面部疼痛、前额部疼痛）
视力下降至视力丧失
复视
鼻炎、单侧上睑下垂、眼睑水肿（早期症状）
乏力、发热

可能在1~2天内迅速恶化。

临床所见（医生检查确认的发现）

随着病程进展，出现特征性的眼科和全身表现。

鼻窦期（早期）

黑色坏死痂皮（black eschar）：在鼻窦黏膜、鼻甲、腭黏膜上观察到的特征性表现。

上颌窦和筛窦受累：最常受累的部位。

特征是无充血的坏死，与典型感染不同。

眼眶扩展期

眼球突出：64~83%的病例报告。

眼外肌麻痹至眼球固定（frozen globe）：最常见的眼部体征。

上睑下垂、眼睑水肿、眼睑坏疽：反映炎症和坏死的进展。

颅内扩展期

眶尖综合征（OAS）：伴有眼球固定，提示广泛的脑神经受累。死亡率高。

海绵窦血栓形成：由于静脉回流障碍。

视网膜中央动脉阻塞（CRAO）：眼底可见樱桃红斑。

所有COVID-19相关ROCM病例均出现CRAO、眼球突出和完全眼肌麻痹，预后极差（全部死亡）³⁾。

3. 病因与风险因素

致病菌

毛霉目（Mucorales）真菌，尤其是米根霉（Rhizopus oryzae），是主要致病菌。它们生长迅速，为无隔膜丝状真菌，广泛分布于热带和亚热带地区。通过吸入孢子侵入人体。

风险因素

糖尿病（尤其是糖尿病酮症酸中毒）：最大的风险因素（58.9%–86.7%）
血液系统恶性肿瘤（如急性髓系白血病）和中性粒细胞减少症
肾移植史和免疫抑制治疗
HIV感染、慢性肾病和营养不良
血色病和去铁胺治疗
COVID-19感染：尤其在使用类固醇和合并糖尿病时风险增加⁶⁾⁷⁾
长期ICU住院和静脉药物使用
伏立康唑预防性用药（可能诱导毛霉目过度生长）⁴⁾

Q 感染COVID-19后是否更容易患毛霉菌病？

COVID-19感染后的ROCM病例在全球迅速增加，仅2021年印度就报告了2,826例⁶⁾。COVID-19引起的细胞因子风暴、免疫异常、类固醇使用和高血糖被认为协同促进真菌生长。

4. 诊断与检查方法

Passi N, Wadhwa AC, Naik S. Radiological spectrum of invasive mucormycosis in COVID-19. BJR Case Rep. 2022;7(6):20210111. Figure 4. PMID: 35300232; PMCID: PMC8906162; DOI: 10.1259/bjrcr.20210111. License: CC BY.

鼻窦非增强CT冠状位图像。筛窦和上颌窦混浊，窦壁骨侵蚀（箭头），以及软组织浸润进入眼眶，达内直肌（箭头），脂肪层消失。对应本文“4. 诊断与检查方法”中讨论的CT表现（骨侵蚀、眼眶扩展）。

影像学检查

CT：有助于评估鼻窦壁的骨侵蚀和腔内混浊。最常受累的部位是上颌窦和筛窦。首选增强CT。早期许多病例无异常，因此重复影像检查很重要。注意病灶附近鼻窦炎的表现（黏膜增厚、混浊）。
MRI：
- T1加权像：等信号病变
- T2加权像：低信号（反映坏死）
- “黑鼻甲征”：增强T1上鼻甲无强化，反映坏死，具有特征性⁵⁾
- 海绵窦受累：无强化
- 检测好发于额叶和基底节的脑梗死灶⁵⁾

组织诊断（金标准）

活检和培养是确诊的金标准。组织病理学采用H&E染色、PAS染色和GMS染色，特征性表现为宽大、无分隔、呈直角（90度）分支的丝带状菌丝、血管侵犯、血栓形成和坏死²⁾。通过培养鉴定菌种对选择治疗药物很重要，但培养阳性率较低。确诊依赖于组织病理学检查或培养证实病原体。

mNGS（宏基因组二代测序）⁵⁾

可在脑脊液中检测到根霉属的DNA序列。据报道，所有7例均为阳性（培养均为阴性），在传统方法阴性时尤其有用。

诊断方法的特点如下所示。

检查方法	特点	注意事项
活检+培养	确诊的金标准	培养阳性率低
mNGS（脑脊液）	培养阴性时也可检出	需要专业设施
β-D-葡聚糖/GM	常规真菌标志物	对毛霉目敏感性低，不适用于诊断

鉴别诊断

曲霉病（最重要）：45度角分支的有隔菌丝是鉴别要点。
眼眶蜂窝织炎（细菌性）
肉芽肿性多血管炎（GPA）

5. 标准治疗方法

抗真菌药物与外科清创术联合使用是基本方案，建议在能够进行全身管理的内科进行治疗。由于抗真菌药物在坏死组织中渗透性差，必须与外科治疗联合使用。

抗真菌药物治疗

药物	定位	剂量与用法
脂质体两性霉素B（L-AMB）	一线选择	通常5～7.5 mg/kg/日；中枢神经系统受累时10 mg/kg/日
泊沙康唑	降阶梯/挽救治疗	有效率60～70%²⁾
艾沙康唑	替代疗法（耐受性良好）⁷⁾	200 mg负荷剂量后，200 mg/日（口服）
伏立康唑	对毛霉菌病无效	不可使用（与曲霉菌病的决定性区别）

一线治疗：脂质体两性霉素B（L-AMB） ²⁾
- 常规剂量：5～7.5 mg/kg/日
- 中枢神经系统受累：10 mg/kg/日 ¹⁾
- 疗程：3～36个月（根据临床和影像学改善情况）
- 两性霉素B脱氧胆酸盐肾毒性显著更高，优先使用脂质体制剂
泊沙康唑：降阶梯治疗或挽救治疗。有效率60～70% ²⁾。
艾沙康唑：作为替代疗法有效，耐受性良好⁷⁾。200 mg负荷剂量后，200 mg/日（口服）。
联合治疗：两性霉素B联合卡泊芬净据报道比单药治疗结局更好，但棘白菌素类对毛霉目体外活性低，缺乏强有力证据²⁾。

手术治疗

坏死组织的外科清创是必不可少的。应切除至正常出血为止，强烈建议对切除边缘进行病理确认。功能性内镜鼻窦手术（FESS）是标准术式，有时需要多次手术⁴⁾。成人通常需要耳鼻喉科处理鼻窦，尤其在出现视力下降时，降低眶内压非常重要。对于广泛眼眶受累的病例，可能需要行包括骨切除在内的眼眶内容物剜除术。

抗真菌药物联合手术的死亡率为18.5%，而单用抗真菌药物则高达60%²⁾。

辅助治疗

球后及玻璃体内注射两性霉素B（玻璃体内剂量：10 mcg/0.1 mL）¹⁾
高压氧治疗：抗真菌作用及促进缺血区域血管新生¹⁾

基础疾病的纠正

糖尿病的血糖控制及糖尿病酮症酸中毒的纠正⁷⁾
纠正免疫抑制状态（尽可能减少免疫抑制药物）

Q 治疗需要多长时间？

脂质体两性霉素B的给药时间为3至36个月不等，根据临床和影像学改善情况个体化调整²⁾。重症或脑部扩展病例常需更长时间给药。外科清创也可能需要多次进行。

Q 伏立康唑对毛霉菌病无效吗？

伏立康唑是一种对曲霉病有效的抗真菌药物，但对毛霉菌病（毛霉目）无效。由于两者可能表现出相似的症状和体征，因此病原菌的鉴定对于治疗选择至关重要。有报道称在伏立康唑给药期间发生毛霉菌病的突破性感染 ⁴⁾，因此必须确保真菌鉴定的可靠性。

6. 病理生理学与详细发病机制

感染途径与扩散机制

孢子通过吸入进入鼻窦并在其中增殖，通过直接浸润或经鼻泪管到达眼眶。从眼眶通过眶尖、海绵窦、筛板和血管侵入大脑。

主要的扩散机制是血管侵袭，穿透血管壁的内皮细胞和细胞外基质蛋白。GRP78（葡萄糖调节蛋白）参与这一穿透过程。通过血管侵袭→血栓形成→缺血→无血管性坏死的途径进展，形成无充血的坏死。

酮症酸中毒与铁代谢的作用

在酸性条件下，铁从转铁蛋白中释放，毛霉目真菌利用游离铁快速增殖。在铁过载状态（血色病、频繁输血、去铁胺治疗）下也会发生类似机制。

与COVID-19相关的机制 ⁶⁾

细胞因子风暴（IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等升高）、CD4+ T细胞IFN-γ表达降低、类固醇和免疫调节剂的使用，以及低氧环境+高血糖+酸性环境+高铁水平的叠加，为真菌孢子萌发提供了理想环境 ⁷⁾。

眼科并发症的机制

视网膜中央动脉阻塞：真菌血管侵袭导致的直接血管闭塞或栓塞 ³⁾
视神经梗死：眶尖部血管闭塞
海绵窦血栓形成：静脉回流障碍

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

mNGS早期诊断的可能性

Yang等人（2026）报告了7例以脑梗死为首发症状的ROCM病例⁵⁾。所有病例均通过脑脊液mNGS检测到根霉属，但培养均为阴性。诊断中位时间为5天，唯一存活者在2天内确诊（死亡率85.7%）。mNGS是一种有前景的ROCM早期诊断工具，在传统培养和血清标志物阴性时尤其有价值。

Q mNGS检测在哪些情况下有用？

mNGS（宏基因组二代测序）在β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖敏感性差且培养无法鉴定致病菌时有用。特别是在以脑梗死为首发症状的非典型ROCM中，脑脊液mNGS可能是唯一的诊断手段⁵⁾。

COVID-19相关ROCM的激增与对策

针对全球范围内COVID-19合并ROCM的激增，Ostovan等人（2021）报告称有机械通气史的患者全部死亡⁶⁾。在印度，Sen等人（2021）报告了2,826例COVID-19相关ROCM，作为大流行中新的严重并发症受到关注。

儿童ROCM的治疗策略

Al Reesi等人（2023）报告了一例患有急性慢性肾病和营养不良的儿童ROCM病例，通过积极治疗包括脂质体两性霉素B（5→9 mg/kg/日）+泊沙康唑+多次手术而治愈²⁾。24小时内早期诊断和积极治疗被认为是良好预后的关键。

8. 参考文献

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Ostovan VR, Rezapanah S, Behzadi Z, Hosseini L, Jahangiri R, Anbardar MH, et al. Coronavirus disease (COVID-19) complicated by rhino-orbital-cerebral mucormycosis presenting with neurovascular thrombosis: a case report and review of literature. Journal of neurovirology. 2021;27(4):644-649. doi:10.1007/s13365-021-00996-8. PMID:34342852; PMCID:PMC8330178.
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