Die orbitale Mukormykose ist eine invasive Pilzinfektion, die durch Pilze der Ordnung Mucorales verursacht wird, die von der Nasenhöhle und den Nasennebenhöhlen in das Orbitagewebe eindringen. Die orbitale Läsion der rhino-orbito-zerebralen Mukormykose (ROCM) ist am bedeutendsten; Rhizopus-Arten (insbesondere Rhizopus oryzae) machen etwa 85–90 % der rhinocerebralen Fälle aus. Früher wurde sie auch als orbitale Zygomykose bezeichnet.
Mucorales-Pilze haben ein starkes Gewebeinfiltrationsvermögen; selbst eine kleine Läsion, die die Orbitaspitze betrifft, kann irreversible Augenbewegungsstörungen und Sehverlust verursachen. Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt 1,7/1.000.000 8), und Indien berichtet eine 80-mal höhere Inzidenz als in Industrieländern 9). In Europa wird sie mit 0,2–3/1.000.000 angegeben 4). Die Gesamtmortalität liegt über 50 %, ohne Behandlung bei 79 % und mit Behandlung bei etwa 40,5 %. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems tritt bei Diabetikern mit schlechter Blutzuckereinstellung in 33–49 % der Fälle auf 8).
Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt 1,7 pro 1 Million Einwohner8). In Indien wurde eine 80-mal höhere Inzidenz als in Industrieländern berichtet, was auf große regionale Unterschiede hinweist. Bei Patienten mit Diabetes, hämatologischen Malignomen oder Immunschwäche ist das Risiko deutlich erhöht. Seit der COVID-19-Pandemie ist die Zahl der Fälle, insbesondere in Indien, stark angestiegen6).
Die orbitale Mukormykose wird je nach Ausbreitungsgrad in die folgenden drei Typen eingeteilt.
Der Schweregrad der entzündlichen Ausbreitung in die Orbita wird nach der Chandler-Klassifikation beurteilt.
| Chandler-Klassifikation | Pathologie |
|---|---|
| Gruppe 1 | Präseptale (periorbitale) Entzündung |
| Gruppe 2 | Orbitale infiltrative Entzündung |
| Gruppe 3 | Subperiostaler Abszess |
| Gruppe 4 | Orbitalabszess |
| Gruppe 5 | Sinusthrombose des Sinus cavernosus |
Ab Gruppe 3 sollte ein chirurgischer Eingriff aktiv in Betracht gezogen werden; Gruppe 5 zeigt die schwerste intrakranielle Ausdehnung an.
Kann sich innerhalb von 1–2 Tagen schnell verschlechtern.
Mit fortschreitendem Krankheitsstadium treten charakteristische ophthalmologische und systemische Befunde auf.
Nasennebenhöhlenstadium (initial)
Schwarzer Schorf (black eschar) : charakteristischer Befund an der Nasennebenhöhlenschleimhaut, den Nasenmuscheln und der Gaumenschleimhaut.
Beteiligung von Kieferhöhle und Siebbein : am häufigsten betroffene Stellen.
Nekrose ohne Rötung ist charakteristisch, anders als bei typischen Infektionen.
Orbitale Ausbreitungsphase
Exophthalmus : in 64–83 % der Fälle berichtet.
Augenmuskellähmung bis hin zum fixierten Bulbus (frozen globe) : das am häufigsten berichtete Augenmerkmal.
Ptosis, Lidödem, Lidgangrän : spiegeln das Fortschreiten von Entzündung und Nekrose wider.
Zerebrale Ausbreitungsphase
Orbitaspitzensyndrom (OAS) : mit fixiertem Bulbus, Hinweis auf ausgedehnte Hirnnervenbeteiligung. Hohe Sterblichkeit.
Sinus-cavernosus-Thrombose : aufgrund venöser Abflussstörung.
Zentralarterienverschluss der Netzhaut (CRAO) : kirschroter Fleck (cherry-red spot) am Augenhintergrund.
Bei COVID-19-assoziierten ROCM wurden in allen Fällen CRAO, Exophthalmus und vollständige Ophthalmoplegie festgestellt, und die Prognose war äußerst schlecht (alle Fälle verstarben)3).
Pilze der Ordnung Mucorales, insbesondere Rhizopus oryzae, sind die Haupterreger. Es handelt sich um schnell wachsende, aseptate Fadenpilze, die in tropischen und subtropischen Regionen weit verbreitet sind. Sie gelangen durch Einatmen von Sporen in den Körper.
Die Zahl der ROCM-Fälle nach einer COVID-19-Infektion nimmt weltweit rapide zu, insbesondere in Indien wurden 2021 2.826 Fälle gemeldet 6). Es wird angenommen, dass der durch COVID-19 verursachte Zytokinsturm, Immunanomalien, Steroidgebrauch und Hyperglykämie synergistisch das Pilzwachstum fördern.
Biopsie und Kultur sind der Goldstandard für die definitive Diagnose. In der Histopathologie werden H&E-, PAS- und GMS-Färbungen verwendet. Charakteristische Befunde sind breite, bandartige, nicht-septierte Hyphen mit rechtwinkliger (90°) Verzweigung, Gefäßinvasion, Thrombose und Nekrose 2). Die Identifizierung der Pilzart durch Kultur ist auch für die Wahl der Therapie wichtig, aber die Kulturpositivitätsrate ist niedrig. Die definitive Diagnose basiert auf dem histopathologischen Nachweis oder dem Kulturnachweis des Pilzes.
Kann DNA-Sequenzen der Gattung Rhizopus im Liquor nachweisen. In allen 7 Fällen wurde Positivität berichtet (Kultur in allen Fällen negativ), was besonders nützlich ist, wenn konventionelle Methoden negativ sind.
Die Eigenschaften der diagnostischen Methoden sind unten aufgeführt.
| Untersuchungsmethode | Merkmal | Hinweise |
|---|---|---|
| Biopsie + Kultur | Goldstandard der definitiven Diagnose | Kulturpositivitätsrate niedrig |
| mNGS (Liquor) | Auch bei Kultur-negativen Fällen nachweisbar | Spezialeinrichtung erforderlich |
| β-D-Glucan, GM | Routinemäßige Pilzmarker | Niedrige Sensitivität für Mucorales, ungeeignet für Diagnose |
Die Kombination von Antimykotika und chirurgischem Débridement ist die Grundlage der Behandlung, und eine Behandlung in der Inneren Medizin mit systemischem Management ist wünschenswert. Da die Penetration von Antimykotika in nekrotisches Gewebe schlecht ist, ist die Kombination mit einer chirurgischen Behandlung unerlässlich.
| Medikament | Stellung | Dosierung und Anwendung |
|---|---|---|
| Liposomales Amphotericin B (L-AMB) | Erstlinientherapie | Üblicherweise 5–7,5 mg/kg/Tag; bei ZNS-Befall 10 mg/kg/Tag |
| Posaconazol | Step-down- oder Salvage-Therapie | Ansprechrate 60–70 %2) |
| Isavuconazol | Alternative Therapie (gute Verträglichkeit) 7) | 200 mg Aufsättigungsdosis, dann 200 mg/Tag (oral möglich) |
| Voriconazol | Bei Mukormykose unwirksam | Nicht anwendbar (entscheidender Unterschied zur Aspergillose) |
Mittel der ersten Wahl: liposomales Amphotericin B (L-AMB) 2)
Posaconazol: Step-down-Therapie oder Salvage-Therapie. Ansprechrate 60–70 % 2).
Isavuconazol: Wirksam als alternative Therapie, gute Verträglichkeit 7). 200 mg Aufsättigungsdosis, dann 200 mg/Tag (oral möglich).
Kombinationstherapie: Die Kombination Amphotericin + Caspofungin zeigte bessere Ergebnisse als die Monotherapie, aber die In-vitro-Aktivität von Echinocandinen gegen Mucorales ist gering, und es gibt keine starke Evidenz 2).
Das chirurgische Débridement von nekrotischem Gewebe ist unerlässlich. Es sollte bis zu normaler Blutung reseziert werden, und die pathologische Bestätigung der Resektionsränder wird dringend empfohlen. Die funktionelle endoskopische Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS) ist das Standardverfahren, und mehrere Eingriffe können erforderlich sein 4). Eine HNO-Behandlung der Nasennebenhöhlen ist bei Erwachsenen oft notwendig, und insbesondere bei Sehverschlechterung ist es wichtig, den intraorbitalen Druck zu senken. Bei ausgedehnter orbitaler Beteiligung kann eine Orbitaeviszeration mit Knochenentfernung erforderlich sein.
Die Mortalität bei kombinierter Antimykotika- und Chirurgiebehandlung beträgt 18,5 %, während sie bei alleiniger Antimykotikatherapie mit 60 % deutlich höher liegt 2).
Die Verabreichungsdauer von liposomalem Amphotericin B variiert stark zwischen 3 und 36 Monaten und wird individuell an das klinische und radiologische Ansprechen angepasst 2). Schwere Fälle oder solche mit zerebraler Ausbreitung erfordern oft eine längere Verabreichung. Auch ein chirurgisches Débridement kann mehrfach erforderlich sein.
Voriconazol ist ein wirksames Antimykotikum gegen Aspergillose, aber gegen Mucormykose (Mucorales) ist es unwirksam. Da beide ähnliche Symptome und Befunde aufweisen können, ist die Identifizierung des Erregers für die Therapiewahl entscheidend. Es wurden Fälle von Durchbruchsinfektionen mit Mucormykose unter Voriconazol-Therapie berichtet 4), was eine zuverlässige Pilzidentifizierung erforderlich macht.
Durch Einatmen von Sporen vermehren sich diese in den Nasennebenhöhlen und erreichen die Orbita entweder durch direkte Invasion oder über den Tränen-Nasen-Gang. Von der Orbita aus dringen sie über die Orbitaspitze, den Sinus cavernosus, die Lamina cribrosa und Blutgefäße in das Gehirn ein.
Der Hauptausbreitungsmechanismus ist die Angioinvasion, bei der der Pilz die Endothelzellen der Gefäßwand und extrazelluläre Matrixproteine durchdringt. GRP78 (Glucose-reguliertes Protein) ist an diesem Penetrationsprozess beteiligt. Der Verlauf erfolgt über Angioinvasion → Thrombose → Ischämie → ischämische Nekrose, was zu einer Nekrose ohne Kongestion führt.
Unter sauren Bedingungen wird Eisen von Transferrin freigesetzt, und Mucorales-Pilze nutzen dieses freie Eisen für schnelles Wachstum. Auch bei Eisenüberladung (Hämochromatose, häufige Transfusionen, Deferoxamin-Therapie) wirkt ein ähnlicher Mechanismus.
Der Zytokinsturm (Anstieg von IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α usw.), die verminderte IFN-γ-Expression in CD4+ T-Zellen, die Verwendung von Steroiden und Immunmodulatoren sowie die Kombination aus Hypoxie, Hyperglykämie, saurem Milieu und hohen Eisenwerten schaffen eine ideale Umgebung für die Sporenkeimung von Pilzen 7).
Yang et al. (2026) berichteten über 7 Fälle von ROCM, die sich erstmals mit einem Hirninfarkt präsentierten 5). In allen Fällen wurde Rhizopus durch mNGS im Liquor nachgewiesen, aber die Kulturen waren alle negativ. Die mediane Zeit bis zur Diagnose betrug 5 Tage, der einzige Überlebende wurde innerhalb von 2 Tagen diagnostiziert (Mortalität 85,7 %). mNGS ist ein vielversprechendes Werkzeug für die Frühdiagnose von ROCM, besonders wertvoll, wenn herkömmliche Kulturen und Serummarker negativ sind.
mNGS (Metagenomik Next-Generation Sequencing) ist nützlich, wenn β-D-Glucan und Galactomannan eine unzureichende Sensitivität aufweisen und die Kultur den Erreger nicht identifizieren kann. Insbesondere bei atypischer ROCM, die sich mit einem Hirninfarkt präsentiert, kann die Liquor-mNGS das einzige diagnostische Mittel sein 5).
Angesichts des weltweiten Anstiegs der mit COVID-19 assoziierten ROCM berichteten Ostovan et al. (2021), dass alle Patienten mit mechanischer Beatmung in der Vorgeschichte starben 6). In Indien berichteten Sen et al. (2021) über 2.826 Fälle von COVID-19-assoziierter ROCM, die als neue schwerwiegende Komplikation der Pandemie Aufmerksamkeit erregt.
Al Reesi et al. (2023) berichteten über einen Fall eines Kindes mit akuter chronischer Nierenerkrankung und Mangelernährung, das durch aggressive Behandlung mit liposomalem Amphotericin B (5→9 mg/kg/Tag) + Posaconazol + mehrfache Operationen geheilt wurde 2). Frühzeitige Diagnose innerhalb von 24 Stunden und aggressive Behandlung gelten als Schlüssel zu einem guten Outcome.
