Орбитальный мукормикоз — это инвазивная грибковая инфекция, вызываемая грибами порядка Mucorales, которые проникают в орбитальные ткани из полости носа и околоносовых пазух. Наиболее важным является орбитальное поражение при рино-орбитально-церебральном мукормикозе (ROCM); виды Rhizopus (особенно Rhizopus oryzae) составляют около 85–90% риноцеребральных случаев. Ранее это заболевание также называлось орбитальным зигомикозом.
Грибы Mucorales обладают высокой способностью к инфильтрации тканей; даже небольшое поражение, затрагивающее верхушку глазницы, может привести к необратимым нарушениям подвижности глаз и потере зрения. Предполагаемая ежегодная заболеваемость составляет 1,7 на 1 000 000 населения 8), а в Индии сообщается о заболеваемости в 80 раз выше, чем в развитых странах 9). В Европе она составляет от 0,2 до 3 на 1 000 000 4). Общая летальность превышает 50%, достигая 79% без лечения и около 40,5% при лечении. Вовлечение центральной нервной системы у пациентов с диабетом и плохим контролем гликемии наблюдается в 33–49% случаев 8).
Расчетная ежегодная заболеваемость составляет 1,7 на 1 миллион человек8). В Индии сообщается о заболеваемости в 80 раз выше, чем в развитых странах, что указывает на значительные региональные различия. Риск значительно повышен у пациентов с диабетом, гематологическими злокачественными новообразованиями или иммунодефицитом. После пандемии COVID-19 число случаев резко возросло, особенно в Индии6).
Орбитальный мукормикоз классифицируется на три типа в зависимости от степени инфильтрации.
Тяжесть воспалительного распространения в орбиту оценивается по классификации Чандлера.
| Классификация Чандлера | Патология |
|---|---|
| Группа 1 | Пресептальное (периорбитальное) воспаление |
| Группа 2 | Орбитальное инфильтративное воспаление |
| Группа 3 | Субпериостальный абсцесс |
| Группа 4 | Орбитальный абсцесс |
| Группа 5 | Тромбоз кавернозного синуса |
При группе 3 и выше следует активно рассматривать хирургическое вмешательство; группа 5 указывает на наиболее тяжелое внутричерепное распространение.
Может быстро ухудшиться в течение 1–2 дней.
По мере прогрессирования заболевания появляются характерные офтальмологические и системные признаки.
Синусовая стадия (начальная)
Черный некроз/струп (black eschar) : характерный признак, обнаруживаемый на слизистой оболочке пазух, носовых раковинах и слизистой неба.
Поражение верхнечелюстной и решетчатой пазух : наиболее часто вовлекаемые области.
Некроз без покраснения является характерным, в отличие от типичных инфекций.
Стадия орбитального распространения
Экзофтальм : отмечается в 64–83% случаев.
Паралич наружных мышц глаза до фиксации глазного яблока (frozen globe) : наиболее часто сообщаемый глазной признак.
Птоз, отек век, гангрена век : отражают прогрессирование воспаления и некроза.
Стадия церебрального распространения
Синдром вершины орбиты (OAS) : сопровождается фиксацией глазного яблока, указывает на обширное вовлечение черепных нервов. Высокая летальность.
Тромбоз кавернозного синуса : вследствие нарушения венозного оттока.
Окклюзия центральной артерии сетчатки (CRAO) : вишнево-красное пятно (cherry-red spot) на глазном дне.
При COVID-19-ассоциированном ROCM во всех случаях наблюдались CRAO, экзофтальм и полная офтальмоплегия, а прогноз был крайне неблагоприятным (все случаи закончились летальным исходом)3).
Грибы порядка Mucorales, особенно Rhizopus oryzae, являются основными возбудителями. Это быстрорастущие, несептированные нитчатые грибы, широко распространенные в тропических и субтропических регионах. Они проникают в организм при вдыхании спор.
Случаи ROCM после инфекции COVID-19 быстро растут во всем мире, особенно в Индии, где в 2021 году было зарегистрировано 2826 случаев 6). Считается, что цитокиновый шторм, иммунные нарушения, использование стероидов и гипергликемия, вызванные COVID-19, синергически способствуют росту грибков.
Биопсия и посев являются золотым стандартом окончательного диагноза. В гистопатологии используются окраски H&E, PAS и GMS. Характерными признаками являются широкие лентовидные несептированные гифы с ветвлением под прямым углом (90°), сосудистая инвазия, тромбоз и некроз 2). Идентификация вида гриба с помощью посева также важна для выбора терапии, но частота положительных результатов посева низкая. Окончательный диагноз основывается на гистопатологическом исследовании или обнаружении гриба при посеве.
Может обнаруживать последовательности ДНК рода Rhizopus в спинномозговой жидкости. Сообщается о положительных результатах во всех 7 случаях (посев во всех случаях отрицательный), что особенно полезно, когда традиционные методы дают отрицательный результат.
Характеристики методов диагностики приведены ниже.
| Метод исследования | Характеристика | Примечания |
|---|---|---|
| Биопсия + посев | Золотой стандарт окончательного диагноза | Низкая частота положительных результатов посева |
| mNGS (СМЖ) | Обнаружим даже при отрицательном посеве | Требуется специализированное учреждение |
| β-D-глюкан, GM | Рутинные грибковые маркеры | Низкая чувствительность к Mucorales, непригодны для диагностики |
Основой лечения является комбинация противогрибковых препаратов и хирургической обработки раны, предпочтительно лечение в отделении внутренних болезней с системным контролем. Проникновение противогрибковых препаратов в некротизированные ткани плохое, поэтому комбинация с хирургическим лечением необходима.
| Препарат | Позиция | Дозировка и способ применения |
|---|---|---|
| Липосомальный амфотерицин B (L-AMB) | Первая линия | Обычно 5–7,5 мг/кг/сут; при поражении ЦНС 10 мг/кг/сут |
| Позаконазол | Ступенчатая/спасительная терапия | Частота ответа 60–70%2) |
| Изавуконазол | Альтернативная терапия (хорошая переносимость) 7) | 200 мг нагрузочная доза, затем 200 мг/сут (перорально) |
| Вориконазол | Неэффективен при мукормикозе | Неприменим (решающее отличие от аспергиллеза) |
Препарат первой линии: липосомальный амфотерицин B (L-AMB) 2)
Позаконазол: ступенчатая терапия или терапия спасения. Частота ответа 60–70% 2).
Изавуконазол: эффективен в качестве альтернативной терапии, хорошая переносимость 7). 200 мг нагрузочная доза, затем 200 мг/сут (перорально).
Комбинированная терапия: комбинация амфотерицина B и каспофунгина показала лучшие результаты, чем монотерапия, но активность эхинокандинов in vitro против Mucorales низкая, и убедительных доказательств нет 2).
Хирургическая обработка некротизированных тканей необходима. Иссечение следует проводить до появления нормального кровотечения, и настоятельно рекомендуется патологическое подтверждение краев резекции. Функциональная эндоскопическая хирургия околоносовых пазух (FESS) является стандартной процедурой, и может потребоваться несколько операций 4). ЛОР-лечение околоносовых пазух часто необходимо у взрослых, и особенно при снижении зрения важно снизить внутриглазничное давление. В случаях обширного поражения орбиты может потребоваться экзентерация орбиты с удалением кости.
Смертность при комбинированном лечении противогрибковыми препаратами и хирургией составляет 18,5%, тогда как при монотерапии противогрибковыми препаратами она значительно выше — 60% 2).
Продолжительность введения липосомального амфотерицина B варьируется от 3 до 36 месяцев и корректируется индивидуально в зависимости от клинического и радиологического улучшения 2). Тяжелые случаи или случаи с распространением на головной мозг часто требуют более длительного введения. Хирургическая обработка также может потребоваться несколько раз.
Вориконазол является эффективным противогрибковым препаратом против аспергиллеза, но неэффективен против мукормикоза (Mucorales). Поскольку оба заболевания могут проявляться схожими симптомами и признаками, идентификация возбудителя имеет решающее значение для выбора лечения. Сообщалось о случаях прорывной инфекции мукормикозом на фоне терапии вориконазолом 4), что подчеркивает необходимость надежной идентификации грибка.
Вдыхание спор приводит к их размножению в околоносовых пазухах, откуда они достигают глазницы путем прямой инвазии или через носослезный канал. Из глазницы в мозг они проникают через вершину глазницы, пещеристый синус, решетчатую пластинку и кровеносные сосуды.
Основным механизмом распространения является ангиоинвазия, при которой грибок проникает через эндотелиальные клетки сосудистой стенки и белки внеклеточного матрикса. GRP78 (глюкозорегулируемый белок) участвует в этом процессе пенетрации. Прогрессирование идет по пути: ангиоинвазия → тромбоз → ишемия → ишемический некроз, что приводит к некрозу без полнокровия.
В кислых условиях железо высвобождается из трансферрина, и грибы Mucorales используют это свободное железо для быстрого роста. При перегрузке железом (гемохроматоз, частые переливания крови, терапия дефероксамином) действует аналогичный механизм.
Цитокиновый шторм (повышение IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α и др.), снижение экспрессии IFN-γ в CD4+ T-клетках, использование стероидов и иммуномодуляторов, а также сочетание гипоксии, гипергликемии, кислой среды и высокого уровня железа создают идеальные условия для прорастания спор грибка 7).
Yang et al. (2026) сообщили о 7 случаях ROCM, первым симптомом которых был инфаркт головного мозга 5). Во всех случаях mNGS ликвора выявил Rhizopus, но посевы были отрицательными. Медиана времени до постановки диагноза составила 5 дней, единственный выживший был диагностирован за 2 дня (смертность 85,7%). mNGS является перспективным инструментом для ранней диагностики ROCM, особенно ценным, когда традиционные посевы и сывороточные маркеры отрицательны.
mNGS (метагеномное секвенирование нового поколения) полезен, когда β-D-глюкан и галактоманнан имеют низкую чувствительность, а посев не может идентифицировать возбудителя. Особенно при атипичной ROCM, проявляющейся инфарктом головного мозга, mNGS ликвора может быть единственным методом диагностики 5).
В связи с глобальным ростом ROCM, ассоциированной с COVID-19, Ostovan et al. (2021) сообщили, что все пациенты с историей искусственной вентиляции легких умерли 6). В Индии Sen et al. (2021) сообщили о 2826 случаях ROCM, связанной с COVID-19, что привлекло внимание как новое серьезное осложнение пандемии.
Al Reesi et al. (2023) сообщили о случае излечения ребенка с острой хронической болезнью почек и недоеданием с помощью агрессивного лечения липосомальным амфотерицином B (5→9 мг/кг/сут) + позаконазол + множественные хирургические вмешательства 2). Ранняя диагностика в течение 24 часов и агрессивное лечение считаются ключом к благоприятному исходу.
