La mucormicosi orbitaria è un’infezione fungina invasiva causata da funghi dell’ordine Mucorales che infiltrano i tessuti orbitari a partire dalla cavità nasale e dai seni paranasali. La lesione orbitaria nella mucormicosi rino-orbito-cerebrale (ROCM) è la più importante; il genere Rhizopus (in particolare Rhizopus oryzae) rappresenta circa l’85–90% dei casi rino-cerebrali. In passato era anche chiamata zigomicosi orbitaria.
I funghi Mucorales hanno una forte capacità di infiltrazione tissutale; anche una piccola lesione che colpisce l’apice orbitario può causare disturbi irreversibili della motilità oculare e perdita della funzione visiva. L’incidenza annuale stimata è di 1,7/1.000.000 di abitanti 8), e l’India riporta un’incidenza 80 volte superiore rispetto ai paesi sviluppati 9). In Europa è riportata tra 0,2 e 3/1.000.000 4). La mortalità complessiva supera il 50%, raggiungendo il 79% senza trattamento e circa il 40,5% con trattamento. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nei pazienti diabetici con scarso controllo glicemico si verifica nel 33–49% dei casi 8).
L’incidenza annuale stimata è di 1,7 per milione di persone8). In India è stata riportata un’incidenza 80 volte superiore rispetto ai paesi sviluppati, con grandi differenze regionali. Il rischio è significativamente aumentato nei pazienti con diabete, neoplasie ematologiche o immunodeficienza. Dopo la pandemia di COVID-19, il numero di casi è aumentato rapidamente, specialmente in India6).
La mucormicosi orbitaria è classificata in tre tipi in base all’estensione dell’infiltrazione.
La gravità dell’estensione infiammatoria nell’orbita è valutata mediante la classificazione di Chandler.
| Classificazione di Chandler | Patologia |
|---|---|
| Gruppo 1 | Infiammazione presettale (periorbitaria) |
| Gruppo 2 | Infiammazione infiltrativa orbitaria |
| Gruppo 3 | Ascesso sottoperiosteo |
| Gruppo 4 | Ascesso orbitario |
| Gruppo 5 | Trombosi del seno cavernoso |
Per i gruppi 3 e superiori, si deve considerare attivamente un intervento chirurgico; il gruppo 5 indica la più grave estensione intracranica.
Può peggiorare rapidamente in 1-2 giorni.
Con il progredire della malattia compaiono reperti oftalmologici e sistemici caratteristici.
Stadio sinusale (iniziale)
Escara nera (black eschar) : reperto caratteristico riscontrato sulla mucosa dei seni paranasali, sui turbinati nasali e sulla mucosa palatina.
Coinvolgimento del seno mascellare e dell’etmoide : sedi più frequentemente interessate.
La necrosi senza arrossamento è caratteristica, a differenza delle infezioni tipiche.
Stadio di estensione orbitaria
Es oftalmo : riportato nel 64-83% dei casi.
Paralisi dei muscoli extraoculari fino al globo congelato (frozen globe) : il segno oculare più frequentemente riportato.
Ptosi, edema palpebrale, gangrena palpebrale : riflettono la progressione dell’infiammazione e della necrosi.
Stadio di estensione cerebrale
Sindrome dell’apice orbitario (OAS) : associata a globo congelato, suggerisce un coinvolgimento nervoso esteso. Alta mortalità.
Trombosi del seno cavernoso : dovuta a ostruzione del deflusso venoso.
Occlusione dell’arteria centrale della retina (CRAO) : macchia rosso ciliegia (cherry-red spot) al fondo oculare.
Nei ROCM associati a COVID-19, in tutti i casi sono stati osservati CRAO, esoftalmo e oftalmoplegia completa, e la prognosi è stata estremamente infausta (decesso in tutti i casi)3).
I funghi dell’ordine Mucorales, in particolare Rhizopus oryzae, sono i principali agenti eziologici. Sono funghi filamentosi asettati a crescita rapida, ampiamente distribuiti nelle regioni tropicali e subtropicali. Penetrano nell’organismo per inalazione di spore.
I casi di ROCM dopo infezione da COVID-19 stanno aumentando rapidamente in tutto il mondo, con 2.826 casi segnalati in India nel 2021 6). Si ritiene che la tempesta citochinica, le anomalie immunitarie, l’uso di steroidi e l’iperglicemia causati dal COVID-19 promuovano sinergicamente la crescita fungina.
La biopsia e la coltura sono il gold standard per la diagnosi definitiva. In istopatologia si utilizzano le colorazioni H&E, PAS e GMS. I reperti caratteristici sono ife larghe, nastriformi, non settate, con ramificazione ad angolo retto (90°), invasione vascolare, trombosi e necrosi 2). L’identificazione della specie tramite coltura è importante anche per la scelta del trattamento, ma il tasso di positività della coltura è basso. La diagnosi definitiva si basa sull’esame istopatologico o sulla dimostrazione del fungo mediante coltura.
Può rilevare sequenze di DNA del genere Rhizopus nel liquido cerebrospinale. È stata riportata positività in tutti i 7 casi (coltura negativa in tutti), risultando particolarmente utile quando i metodi convenzionali sono negativi.
Le caratteristiche dei metodi diagnostici sono mostrate di seguito.
| Metodo | Caratteristica | Note |
|---|---|---|
| Biopsia + coltura | Gold standard per la diagnosi definitiva | Basso tasso di positività della coltura |
| mNGS (LCR) | Rilevabile anche in caso di coltura negativa | Richiede struttura specializzata |
| β-D-glucano, GM | Marcatori fungini di routine | Bassa sensibilità per i Mucorales, inadatti alla diagnosi |
La combinazione di farmaci antimicotici e sbrigliamento chirurgico è il trattamento di base, ed è preferibile il trattamento in medicina interna con gestione sistemica. Poiché la penetrazione degli antimicotici nei tessuti necrotici è scarsa, la combinazione con il trattamento chirurgico è indispensabile.
| Farmaco | Posizione | Dosaggio e modalità d’uso |
|---|---|---|
| Amfotericina B liposomiale (L-AMB) | Prima linea | Di solito 5-7,5 mg/kg/die; in caso di coinvolgimento del SNC, 10 mg/kg/die |
| Posaconazolo | Terapia di step-down o di salvataggio | Tasso di risposta del 60-70%2) |
| Isavuconazolo | Terapia alternativa (buona tollerabilità) 7) | 200 mg dose di carico, poi 200 mg/die (orale) |
| Voriconazolo | Inefficace nella mucormicosi | Non utilizzabile (differenza cruciale con l’aspergillosi) |
Prima scelta: amfotericina B liposomiale (L-AMB) 2)
Posaconazolo: terapia di step-down o di salvataggio. Tasso di risposta 60-70% 2).
Isavuconazolo: efficace come terapia alternativa, buona tollerabilità 7). 200 mg dose di carico, poi 200 mg/die (orale).
Terapia combinata: la combinazione amfotericina + caspofungina ha mostrato risultati migliori rispetto alla monoterapia, ma l’attività in vitro delle echinocandine contro i Mucorales è bassa e non ci sono prove solide 2).
Lo sbrigliamento chirurgico del tessuto necrotico è indispensabile. Si deve resecare fino a ottenere un sanguinamento normale, e si raccomanda vivamente la conferma patologica dei margini di resezione. La chirurgia endoscopica funzionale dei seni paranasali (FESS) è la procedura standard e possono essere necessari più interventi 4). Il trattamento ORL dei seni paranasali è spesso necessario negli adulti, ed è importante ridurre la pressione endorbitaria, specialmente in caso di calo visivo. Nei casi di coinvolgimento orbitario esteso, può essere necessaria l’exenteratio orbitae con rimozione ossea.
La mortalità con la combinazione di terapia antimicotica e chirurgia è del 18,5%, mentre con la sola terapia antimicotica è significativamente più alta, pari al 60% 2).
La durata della somministrazione di amfotericina B liposomiale varia ampiamente da 3 a 36 mesi, aggiustata individualmente in base al miglioramento clinico e radiologico 2). I casi gravi o con estensione cerebrale spesso richiedono una somministrazione più lunga. Anche lo sbrigliamento chirurgico può essere necessario più volte.
Il voriconazolo è un farmaco antimicotico efficace contro l’aspergillosi, ma è inefficace contro la mucormicosi (Mucorales). Poiché entrambe possono presentare sintomi e segni simili, l’identificazione dell’agente eziologico è cruciale per la scelta terapeutica. Sono stati riportati casi di infezione breakthrough da mucormicosi durante terapia con voriconazolo 4), sottolineando la necessità di una identificazione fungina affidabile.
L’inalazione di spore porta alla loro proliferazione nei seni paranasali, da dove raggiungono l’orbita tramite invasione diretta o attraverso il dotto nasolacrimale. Dall’orbita, penetrano nel cervello attraverso l’apice orbitario, il seno cavernoso, la lamina cribrosa e i vasi sanguigni.
Il principale meccanismo di diffusione è l’angioinvasione, in cui il fungo penetra le cellule endoteliali della parete vascolare e le proteine della matrice extracellulare. La proteina GRP78 (proteina regolata dal glucosio) è coinvolta in questo processo di penetrazione. La progressione avviene tramite angioinvasione → trombosi → ischemia → necrosi ischemica, formando una necrosi senza congestione.
In condizioni acide, il ferro viene rilasciato dalla transferrina e i funghi Mucorales utilizzano questo ferro libero per proliferare rapidamente. Anche in condizioni di sovraccarico di ferro (emocromatosi, trasfusioni frequenti, terapia con deferoxamina) agisce un meccanismo simile.
La tempesta citochinica (aumento di IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, ecc.), la ridotta espressione di IFN-γ nei linfociti T CD4+, l’uso di steroidi e immunomodulatori, e la combinazione di ipossia, iperglicemia, ambiente acido e alti livelli di ferro creano un ambiente ideale per la germinazione delle spore fungine 7).
Yang et al. (2026) hanno riportato 7 casi di ROCM con infarto cerebrale come sintomo iniziale 5). In tutti i casi, la mNGS del liquido cefalorachidiano ha rilevato Rhizopus, ma le colture sono risultate tutte negative. Il tempo mediano per la diagnosi è stato di 5 giorni, l’unico sopravvissuto è stato diagnosticato in 2 giorni (mortalità 85,7%). La mNGS è uno strumento promettente per la diagnosi precoce della ROCM, particolarmente preziosa quando le colture tradizionali e i marcatori sierici sono negativi.
La mNGS (sequenziamento metagenomico di nuova generazione) è utile quando β-D-glucano e galattomannano hanno sensibilità insufficiente e la coltura non riesce a identificare l’agente patogeno. In particolare nella ROCM atipica che si presenta con infarto cerebrale, la mNGS del liquido cefalorachidiano può essere l’unico mezzo diagnostico 5).
A fronte dell’aumento globale della ROCM associata a COVID-19, Ostovan et al. (2021) hanno riportato che tutti i pazienti con storia di ventilazione meccanica sono deceduti 6). In India, Sen et al. (2021) hanno riportato 2.826 casi di ROCM correlata a COVID-19, attirando l’attenzione come nuova grave complicanza della pandemia.
Al Reesi et al. (2023) hanno riportato un caso di guarigione in un bambino con malattia renale cronica acuta e malnutrizione, trattato aggressivamente con anfotericina B liposomiale (5→9 mg/kg/giorno) + posaconazolo + interventi chirurgici multipli 2). La diagnosi precoce entro 24 ore e il trattamento aggressivo sono considerati la chiave per un esito favorevole.
