LADA (داء السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين) هو مفهوم مرض تم الإبلاغ عنه لأول مرة كفئة فرعية من المرضى البالغين الذين لديهم أجسام مضادة ذاتية ضد GAD65 مع إظهار نمط ظاهري لـ T2DM. ويسمى أيضًا “داء السكري من النوع 1.5”.
معايير التشخيص (جمعية السكري المناعي IDS) تتكون من العناصر الثلاثة التالية.
عمر البدء ≥ 30 سنة
إيجابية جسم مضاد واحد على الأقل من الأجسام المضادة الذاتية لجزر البنكرياس
عدم الاعتماد على الأنسولين لمدة 6 أشهر بعد التشخيص
يتراوح معدل الانتشار بين 2-12% من جميع حالات السكري، ويُقدر أن 5-10% يتم تشخيصهم خطأً على أنهم T2D 5). يعود اكتشاف الأجسام المضادة لخلايا الجزر (ICA) إلى عام 1974، مما أحدث ثورة في تصنيف مرض السكري.
من منظور العيون العصبية، يؤدي اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الناتج عن ارتفاع السكر المزمن إلى اعتلال الشبكية السكري، والاعتلال العصبي البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني (NAION)، والعمى النصفي المتجانس الناتج عن السكتة الدماغية القشرية، وشلل الأعصاب الحركية للعين، والرأرأة. معدل انتشار اعتلال الشبكية السكري لدى مرضى LADA أقل بشكل ملحوظ مقارنة بمرضى T2D (20.3% مقابل 26.4%، P < 0.001). حوالي 12% من الحالات تظهر عليها اعتلال الشبكية عند التشخيص.
Qكيف يختلف LADA عن داء السكري من النوع 2؟
A
LADA إيجابي للأجسام المضادة الذاتية ويتطور ببطء نحو الاعتماد على الأنسولين، بينما T2D سلبي للأجسام المضادة ويظل غير معتمد على الأنسولين لفترة طويلة. يُصنف LADA على أنه “نوع 1.5” لأنه يشارك الخصائص الوراثية والسريرية لكل من LADA وT2D.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
اعتلال العصب البصري السكري: تورم القرص البصري مع توسع الأوعية الدموية الدقيقة. قد يصاحبه نزيف وبقع بيضاء حوله. اختبار RAPD سلبي، وفحص المجال البصري يظهر فقط توسع النقطة العمياء. يشفى تلقائياً خلال 3-6 أشهر.
الاعتلال العصبي البصري الإقفاري: بسبب اضطراب الدورة الدموية في الشرايين الهدبية الخلفية وفروع الشريان الشبكي المركزي.
السكتة الدماغية القشرية (عمى نصفي متماثل): تحدث نتيجة لاضطراب الأوعية الدموية الدماغية الناتج عن ارتفاع السكر المزمن.
الاضطرابات الصادرة
شلل الأعصاب الحركية للعين: شلل الأعصاب القحفية III و IV و VI. شلل عضلات العين السكري يحدث غالباً في العصب المحرك للعين ثم العصب المبعد، ونادراً في العصب البكري. معظمها يشفى تلقائياً في غضون أشهر.
خصائص شلل العصب المحرك للعين: على عكس تمدد الأوعية الدموية الدماغية، لا يحدث تفاوت في حجم الحدقة.
شذوذ الحدقة: في مرض السكري، يميل الحدقة إلى التقلص ويصعب توسيعها باستخدام قطرات التوسيع (اضطراب العصب الودي وعضلة موسعة الحدقة).
الرأرأة: ترتبط بأمراض عصبية مرتبطة بالأجسام المضادة لـ GAD (متلازمة الشخص المتيبس وترنح المخيخ).
من المعروف وجود علامات عينية أخرى كما يلي.
شذوذ القرنية: تباين حجم الخلايا البطانية، وتشكل تجاعيد في غشاء ديسيميه. إذا لوحظت تجاعيد في غشاء ديسيميه لدى شخص أقل من 60 عامًا، يُشتبه في مرض السكري.
التهاب القزحية والجسم الهدبي: غالبًا ما يكون خفيفًا مع وجود خلايا فقط في الغرفة الأمامية، ويخف بسرعة باستخدام قطرات الستيرويد.
داء الغشاء المخاطي المداري: يحدث في المرضى الذين يعانون من ضعف السيطرة على نسبة السكر في الدم. معدل الوفيات مرتفع ويعالج بالأدوية المضادة للفطريات.
يتم إنتاج الأجسام المضادة الذاتية (GAD65 وICA وIA-2A وIAA) ضد خلايا بيتا في البنكرياس، مما يؤدي إلى تدمير خلايا بيتا. تجمع العملية المؤدية إلى نقص الأنسولين بين آليات T1DM وT2DM.
عوامل الخطر المشتركة لـ T1DM: تاريخ شخصي أو عائلي لأمراض المناعة الذاتية، الاستعداد الوراثي (HLA-DR4-DQ8، HLA-DR3-DQ2)3)
عوامل الخطر المشتركة لـ T2DM: السمنة، قلة النشاط البدني، التدخين، انخفاض الوزن عند الولادة، تناول المشروبات المحلاة، الإفراط في تناول الكحول
أمراض المناعة الذاتية المصاحبة: مرض هاشيموتو (معدل انتشار أمراض الغدة الدرقية 17.7%)5)، متلازمة شوغرن4)، البهاق3)، فقر الدم الخبيث3)
مرتبط بـ COVID-19: قد يحفز SARS-CoV-2 استجابة مناعية ذاتية ضد خلايا بيتا البنكرياسية عبر مستقبلات ACE2. تشير التقارير إلى أن 20% من مرضى COVID-19 المقيمين في المستشفى اكتسبوا أجسامًا مضادة ذاتية جديدة بعد دخول المستشفى1)
عوامل تعزز السمنة: حتى مع إيجابية GAD65-Ab، إذا كان مؤشر كتلة الجسم مستقرًا، فقد لا يتطور LADA لمدة 3 سنوات، وقد تؤدي زيادة الوزن إلى تسريع ظهور LADA4)
Qهل تزيد عدوى COVID-19 من خطر الإصابة بـ LADA؟
A
هناك تقارير عن حالات ظهرت فيها أجسام مضادة ذاتية مثل IA2 بعد COVID-191). تم اقتراح آلية إصابة خلايا بيتا عبر مستقبلات ACE2، لكن العلاقة السببية لم تثبت بعد في الوقت الحالي.
اختبار C-peptide: مؤشر وظيفة خلايا بيتا. يشير C-peptide < 0.3 نانومول/لتر إلى حالة اعتماد على الأنسولين مماثلة لـ T1D
HbA1c: تقييم التحكم في سكر الدم عن طريق القياس المتكرر
CGM (مراقبة مستمرة للغلوكوز): فهم تقلبات الغلوكوز2)
ملف الدهون، معدل الترشيح الكبيبي المقدر، الكرياتينين في المصل، السيستاتين C: تقييم المضاعفات
على سبيل المثال، في حالة LADA بعد كوفيد-19، تم الإبلاغ عن نمط قيم مخبرية: GAD65 < 5 نانومول/لتر (طبيعي)، C-ببتيد 2.38 نانوغرام/مل (طبيعي)، IA2 20.6 وحدة DK/مل (مرتفع، الطبيعي < 5.4)1).
فحص قاع العين بعد توسيع الحدقة: تأكيد الأوعية الدموية الدقيقة حول البقعة، النزيف، الإفرازات، الوذمة، الأوعية الدموية الشبكية الجديدة، الخلايا الزجاجية، انفصال الشبكية
تمييز الاعتلال العصبي السكري الحليمي: RAPD سلبي. في حالة وجود عمى نصفي أفقي أو عتمة مقوسة، يُشتبه في الاعتلال العصبي الإقفاري البصري. يتم تأكيد وجود مناطق لا وعائية محيطية أو أوعية دموية جديدة بواسطة تصوير الأوعية الفلوريسئيني.
تشمل الأمراض التفريقية الأخرى MODY (تاريخ عائلي قوي، أجسام مضادة ذاتية سلبية) و LADY (داء السكري المناعي الذاتي البطيء التقدم لدى الشباب).
Qما هو الاختبار الأكثر أهمية لتشخيص LADA؟
A
يعتبر الجمع بين اختبار الأجسام المضادة GAD65 (الأعلى حساسية) واختبار الببتيد C الأكثر أهمية للتشخيص. يتم تأكيد LADA بانخفاض الببتيد C وإيجابية الأجسام المضادة الذاتية. كما تستخدم معايير تصنيف IDS (عمر البدء ≥30 سنة، إيجابية الأجسام المضادة الذاتية، عدم الاعتماد على الأنسولين لمدة 6 أشهر بعد التشخيص) للتشخيص.
هدف العلاج هو الحفاظ على وظيفة خلايا بيتا والتحكم الصارم في سكر الدم.
C-peptide < 0.3 nmol/L: اختيار علاج قائم على الأنسولين مماثل لـ T1D
ارتفاع C-peptide: يوصى بإضافة أدوية أخرى خافضة للسكر إلى العلاج بالأنسولين (توصية فريق الخبراء الدولي)
GLP-1RA (مثل semaglutide)، مثبطات DPP4 (مثل sitagliptin)، ميتفورمين
أدوية السلفونيل يوريا ممنوعة: تزيد من إجهاد خلايا بيتا، مما يؤدي إلى تدهور الوظيفة وسوء التحكم في السكر5)
مثبطات SGLT2: الفائدة في LADA غير مثبتة
كأثر وقائي لمثبطات DPP4، تم الإبلاغ عن حالة لامرأة تبلغ من العمر 90 عامًا حافظت على HbA1c بنسبة 5.9% لمدة عام باستخدام sitagliptin 100 ملغ/يوم3). كما تم الإبلاغ عن حالة LADA مصاحبة لمرض هاشيموتو حيث تدهور HbA1c من 7.9% إلى 11.7%، وكانت جميع الأدوية (ميتفورمين، sitagliptin، gliclazide 120 ملغ/يوم، dapagliflozin، dulaglutide) غير فعالة، ولكن تم تحقيق HbA1c بنسبة 5.7% باستخدام الأنسولين القاعدي-البلعومي5).
شلل العضلات العينية: يشفى تلقائيًا في غضون بضعة أشهر في معظم الحالات.
عجز ظهارة القرنية: إذا كان عجز الظهارة بعد الجراحة أو بسبب القطرات لا يلتئم بسهولة، فإن القطرات المصلية أو الفيبرونيكتين تكون فعالة.
التهاب القزحية والجسم الهدبي: يتحسن بسرعة باستخدام قطرات الستيرويد.
Qلماذا لا يمكن استخدام أدوية السلفونيل يوريا (SU) في علاج LADA؟
A
تعمل أدوية SU مباشرة على خلايا بيتا لتحفيز إفراز الأنسولين بشكل قسري، مما يزيد العبء على خلايا بيتا ويؤدي إلى تفاقم وظيفة خلايا بيتا المتبقية التي تستنزف بسبب المناعة الذاتية. وقد تم الإبلاغ عن أن استخدام SU في LADA يؤدي إلى ضعف التحكم في نسبة السكر في الدم 5)، ويعتبر استخدامه ممنوعًا.
يوجد GAD65 ليس فقط في جزر البنكرياس ولكن أيضًا في الغدة الدرقية والدماغ والغدة النخامية والكلى والكبد والغدة الكظرية والمبيض والخصية4). لذلك، يرتبط وجود الأجسام المضادة لـ GAD65 عيار عالٍ بزيادة خطر أمراض المناعة الذاتية للغدة الدرقية، ويصل معدل انتشار أمراض الغدة الدرقية لدى مرضى LADA إلى 17.7%5).
آلية T1DM الأساسية هي: الاستعداد الوراثي → العوامل المناعية → موت خلايا بيتا بوساطة الأجسام المضادة الذاتية → نقص الأنسولين. أما آلية T2DM فتشمل: السمنة → تراكم الدهون الحشوية → التهاب خفيف → مناعة ذاتية → خلل في وظيفة خلايا بيتا.
أبلغ لي وآخرون (2023) عن حالة رجل يبلغ من العمر 46 عامًا لديه تاريخ من داء السكري من النوع 2 (T2DM) أصبح إيجابيًا للأجسام المضادة IA2 (20.6 وحدة/مل، الطبيعي <5.4) بعد الإصابة بكوفيد-19 وتم تشخيصه بالسكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين (LADA)1). يتم التعبير عن مستقبل ACE2 في الغدد الصماء الخارجية للبنكرياس وخلايا جزر البنكرياس، ويرتبط بروتين سبايك الخاص بـ SARS-CoV-2 بـ ACE2 ويتم تنشيطه بواسطة TMPRSS2، مما يسمح بدخول الفيروس إلى الخلايا. تم اقتراح سلسلة من الآليات: تثبيط ACE2 → ارتفاع الأنجيوتنسين II → تنشيط مستمر لـ NHE2 → زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية → الإجهاد التأكسدي → مقاومة الأنسولين وتلف خلايا بيتا.
آليات اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة والاعتلال العصبي
يؤدي ارتفاع السكر في الدم المزمن إلى إتلاف الأوعية الدموية في شبكية العين في وقت مبكر وبشكل متكرر، مما يسبب اعتلال الشبكية السكري. في الاعتلال العصبي، يؤدي الضرر الأيضي إلى ضمور الألياف Aδ وC (اعتلال الأعصاب الليفي الصغير) مما يسبب ألمًا وحرقان يبدأ من القدمين.
سلسلة المناعة الذاتية (الارتباط بمتلازمة شوغرن ومرض هاشيموتو)
أبلغ ون وآخرون (2021) عن حالتين لامرأتين في منتصف العمر مصابتين بمتلازمة شوغرن (SS) ومرض هاشيموتو (HT) حيث ظل مستوى السكر في الدم طبيعيًا في اختبار تحمل الجلوكوز الفموي (OGTT) لمدة 3 سنوات على الرغم من إيجابية الأجسام المضادة GAD65-Ab أو IAA-Ab4). لا يعني وجود الأجسام المضادة الذاتية تقدمًا فوريًا إلى LADA، بل يحدث المرض فقط عند إضافة عوامل مساعدة مثل السمنة.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
تيبليزوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـ CD3 وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في نوفمبر 2022. يرتبط بـ CD3 على سطح الخلايا التائية ويعطل الخلايا التائية ذاتية التفاعل، مما يؤخر ظهور مرض السكري من النوع الأول. لم تتم الموافقة عليه أو دراسته لمرض السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين، ولكن نظرًا لآليات المناعة الذاتية المشتركة، يُتوقع احتمال تأخير ظهور المرض.
سيماجلوتايد وخطر الاعتلال العصبي البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني
أبلغ هاثاواي وآخرون (2024) أن خطر الإصابة باعتلال العصب البصري الأمامي الإقفاري غير الشرياني كان أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة مستخدمي سيماغلوتيد بين مرضى السكري من النوع 2، مع نسبة خطر 4.28 (فاصل ثقة 95%: 1.62-11.29، قيمة P < 0.001)6). عند استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 في مرضى السكري المناعي الذاتي الكامن لدى البالغين، يجب الانتباه إلى احتمالية حدوث اعتلال العصب البصري الأمامي الإقفاري غير الشرياني.
عند الانخفاض السريع في HbA1c، يزداد خطر تفاقم اعتلال الشبكية السكري، ويزداد خطر تطور اعتلال الشبكية التكاثري وحدوث وذمة البقعة الصفراء الجديدة. من المهم إجراء مراقبة عينية عند بدء استخدام ناهضات GLP-1RA بما في ذلك سيماجلوتايد.
ذكر Marcon وآخرون (2022) حالة امرأة تبلغ من العمر 90 عامًا إيجابية لـ GAD65 > 250 U/ml تم علاجها بـ sitagliptin 100 mg/يوم، وحافظت على HbA1c بنسبة 5.9% لمدة عام واحد 3). يُقترح أن مثبطات DPP4 قد تؤخر تدمير خلايا بيتا في LADA، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب العشوائية المضبوطة.
تأثير المراقبة المستمرة للغلوكوز على الصحة النفسية
أبلغ غوبتا وآخرون (2023) عن حالة مريض LADA (رجل يبلغ من العمر 44 عامًا) تم تشخيصه بالحماض الكيتوني السكري (DKA) وبعد تركيب جهاز المراقبة المستمرة للغلوكوز (CGM)، لوحظت تقلبات في سكر الدم بين 80-408 ملغ/ديسيلتر، مما أدى إلى تفاقم تاريخ الوسواس القهري (OCD) والانتحار 2). مرضى السكري لديهم خطر مضاعف تقريبًا للإصابة بالاكتئاب، مما يبرز أهمية التقييم النفسي قبل استخدام CGM.
هناك حاجة لدراسات كبيرة حول معدل حدوث الأجسام المضادة الذاتية لجزر لانغرهانس (IA2 وGAD65 وICA) لدى مرضى كوفيد-19 1). كما أن هناك حاجة لدراسات متابعة طويلة الأمد لمعرفة ما إذا كان المرضى غير المصابين بالسكري الذين لديهم إيجابية GAD65-Ab ويعانون من متلازمة شوغرن (SS) والتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو (HT) سيتطورون إلى LADA في المستقبل 4).
Qهل يمكن استخدام تيبليزوماب لعلاج LADA؟
A
حاليًا، تمت الموافقة على تيبليزوماب من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) فقط لعلاج السكري من النوع الأول (T1DM). نظرًا لأن LADA يشترك في آلية المناعة الذاتية نفسها، فمن الممكن نظريًا أن يكون فعالًا، لكن لم يتم إجراء أبحاث أو موافقات بعد. يُتوقع إجراء تجارب سريرية في المستقبل.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
