LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) ist ein Krankheitskonzept, das erstmals als Subkategorie erwachsener Patienten beschrieben wurde, die Autoantikörper gegen GAD65 aufweisen, aber den Phänotyp von T2DM zeigen. Es wird auch als „Typ-1.5-Diabetes“ bezeichnet.
Die Diagnosekriterien (IDS – Diabetes Immunology Society) bestehen aus den folgenden drei Punkten:
Alter bei Erkrankungsbeginn ≥ 30 Jahre
Positivität für mindestens einen Inselautoantikörper
Insulinunabhängigkeit für 6 Monate nach Diagnose
Die Prävalenz liegt bei 2–12 % aller Diabetesfälle, und der Anteil der fälschlicherweise als T2D diagnostizierten Fälle wird auf 5–10 % geschätzt 5). Die Entdeckung der Inselzellantikörper (ICA) geht auf das Jahr 1974 zurück und hat die Klassifikation des Diabetes grundlegend verändert.
Aus neuroophthalmologischer Sicht führen chronische Hyperglykämie und Mikroangiopathie zu diabetischer Retinopathie, NAION (nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie), homonymer Hemianopsie durch kortikalen Schlaganfall, Hirnnervenparesen der Augenmuskeln und Nystagmus. Die Prävalenz der diabetischen Retinopathie bei LADA-Patienten ist signifikant niedriger als bei T2D-Patienten (20,3 % vs. 26,4 %, P < 0,001). Bei Diagnose weisen etwa 12 % der Fälle eine Retinopathie auf.
QWie unterscheidet sich LADA von Typ-2-Diabetes?
A
LADA ist Autoantikörper-positiv und schreitet langsam zur Insulinabhängigkeit fort, während T2D Autoantikörper-negativ ist und über einen langen Zeitraum insulinunabhängig bleibt. LADA wird als „Typ 1.5“ eingestuft, da es sowohl genetische als auch klinische Merkmale von LADA und T2D teilt.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Polyurie, Polyphagie, Polydipsie, Dehydratation: Allgemeinsymptome aufgrund von Hyperglykämie.
Visuelle Symptome: Sehstörungen und Gesichtsfeldausfälle durch diabetische Retinopathie, nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie oder kortikalen Schlaganfall.
DKA-Symptome: Krämpfe und Koma im Zusammenhang mit Ketoazidose (akuter Beginn ähnlich wie bei T1D).
Small-Fiber-Neuropathie: Schmerzen, Brennen und Stechen, beginnend in den Füßen. Verursacht durch Atrophie der Aδ- und C-Fasern.
Diabetische Papillopathie: Papillenschwellung mit Mikrogefäßerweiterung. Gelegentlich begleitet von Blutungen und weißen Flecken in der Umgebung. RAPD negativ, Gesichtsfelduntersuchung zeigt nur Vergrößerung des blinden Flecks. Spontane Remission innerhalb von 3–6 Monaten.
Ischämische Optikusneuropathie: Verursacht durch Durchblutungsstörungen der hinteren Ziliararterien und Äste der Zentralarterie der Netzhaut.
Kortikaler Schlaganfall (homonyme Hemianopsie): Tritt als Folge von zerebrovaskulären Erkrankungen aufgrund chronischer Hyperglykämie auf.
Efferente Störungen
Okulomotorische Hirnnervenlähmungen: Lähmungen der Hirnnerven III, IV und VI. Die diabetische Augenmuskellähmung tritt am häufigsten als Okulomotoriuslähmung auf, gefolgt von der Abduzenslähmung; die Trochlearislähmung ist selten. In den meisten Fällen heilt sie innerhalb weniger Monate spontan aus.
Merkmale der Okulomotoriuslähmung: Im Gegensatz zu einem Hirnaneurysma tritt keine Pupillendifferenz auf.
Pupillenanomalien: Bei Diabetes zeigt sich eine Tendenz zur Pupillenverengung (Miosis), und die Pupillen lassen sich mit Mydriatika nur schwer erweitern (sympathische Störung, Störung des Pupillendilatatormuskels).
Nystagmus: Tritt bei GAD-Antikörper-assoziierten neurologischen Erkrankungen (Stiff-Person-Syndrom, zerebelläre Ataxie) auf.
Weitere Augenbefunde sind bekannt:
Hornhautanomalien: Endothelzell-Polymegathismus, Faltenbildung der Descemet-Membran. Bei Patienten unter 60 Jahren mit Faltenbildung der Descemet-Membran sollte an Diabetes gedacht werden.
Iridozyklitis: Meist mild mit lediglich Zellen in der Vorderkammer, spricht schnell auf Steroid-Augentropfen an.
Orbitale Mukormykose: Tritt bei Patienten mit schlechter Blutzuckerkontrolle auf. Hohe Sterblichkeit, Behandlung mit Antimykotika.
Autoantikörper gegen Pankreasinsel-Betazellen (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) werden produziert, und die Betazellen werden zerstört. Der Prozess, der zum Insulinmangel führt, kombiniert Mechanismen sowohl des T1DM als auch des T2DM.
COVID-19-bedingt: SARS-CoV-2 kann über den ACE2-Rezeptor eine Autoimmunreaktion gegen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse auslösen. Es wird berichtet, dass 20 % der hospitalisierten COVID-19-Patienten nach der Aufnahme neu Autoantikörper entwickelten1)
Fördernde Faktoren für Fettleibigkeit: Bei GAD65-Ab-positiven Personen, deren BMI stabil bleibt, kann es drei Jahre lang zu keiner LADA-Erkrankung kommen. Eine Gewichtszunahme könnte die LADA-Entwicklung fördern4)
QErhöht eine COVID-19-Infektion das Risiko, an LADA zu erkranken?
A
Es gibt Fallberichte über das Auftreten von Autoantikörpern wie IA2 nach COVID-191). Ein Mechanismus der Betazellschädigung über den ACE2-Rezeptor wird vorgeschlagen, aber derzeit ist ein kausaler Zusammenhang nicht etabliert.
GAD65-Antikörper: Höchste Sensitivität. Hauptmarker für die LADA-Diagnose5)
Andere Autoantikörper: ICA, IA-2A, ZnT8A, Tetraspanin-7
C-Peptid-Test: Indikator der β-Zellfunktion. C-Peptid < 0,3 nmol/L zeigt einen insulinabhängigen Zustand wie bei T1D an
HbA1c: Beurteilung der Blutzuckerkontrolle durch wiederholte Messungen
CGM (kontinuierliches Glukosemonitoring): Erfassung der Blutzuckerschwankungen2)
Lipidprofil, eGFR, Serumkreatinin, Cystatin C: Beurteilung von Komplikationen
Als Beispiel wurde bei einem LADA-Fall nach COVID-19 folgendes Untersuchungsmuster berichtet: GAD65 < 5 nmol/L (normal), C-Peptid 2,38 ng/mL (normal), IA2 20,6 DK-Einheiten/mL (erhöht, normal < 5,4)1).
Funduskopie in Mydriasis: Beurteilung von Mikroaneurysmen, Blutungen, Exsudaten, Ödemen, retinalen Neovaskularisationen, Glaskörperzellen und Netzhautablösungen in der Makularegion
Differenzialdiagnose der diabetischen Papillopathie: RAPD negativ. Bei horizontaler Hemianopsie oder bogenförmigem Skotom ist eine ischämische Optikusneuropathie zu vermuten. Fluoreszenzangiographie zur Überprüfung auf periphere avaskuläre Areale und Neovaskularisation.
Ein Vergleich der verschiedenen Diabetes-Typen ist unten dargestellt.
Parameter
LADA
T1D
T2D
Alter bei Erkrankungsbeginn
30 Jahre oder älter
Meist unter 35 Jahren
35 Jahre oder älter
Autoantikörper
Positiv
Häufig positiv
Negativ
C-Peptid
normal bis niedrig
niedrig
normal bis hoch
Insulinabhängig
Langsam fortschreitend
Sofort nach Ausbruch
Langfristig unabhängig
Weitere Differenzialdiagnosen sind MODY (starke Familienanamnese, negative Autoantikörper) und LADY (langsam fortschreitender autoimmuner Diabetes bei jungen Erwachsenen).
QWelcher Test ist für die Diagnose von LADA am wichtigsten?
A
Die Kombination aus GAD65-Antikörpern (höchste Sensitivität) und C-Peptid-Test ist für die Diagnose am wichtigsten. Niedriges C-Peptid und positive Autoantikörper bestätigen LADA. Die IDS-Klassifikationskriterien (Alter bei Diagnose ≥30 Jahre, positive Autoantikörper, Insulinunabhängigkeit für 6 Monate nach Diagnose) werden ebenfalls zur Diagnose verwendet.
Das Behandlungsziel ist die Erhaltung der β-Zellfunktion und eine strenge Blutzuckerkontrolle.
C-Peptid < 0,3 nmol/L: Wahl einer insulinbasierten Behandlung analog zu Typ-1-Diabetes
Hohes C-Peptid: Zusätzlich zur Insulintherapie wird die Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Medikamenten empfohlen (Empfehlung des internationalen Expertengremiums)
GLP-1-RA (z. B. Semaglutid), DPP4-Inhibitoren (z. B. Sitagliptin), Metformin
SU-Präparate sind kontraindiziert: Sie erhöhen die Belastung der β-Zellen, führen zu einer Verschlechterung der Funktion und einer schlechten Blutzuckerkontrolle5)
SGLT2-Inhibitoren: Nutzen bei LADA nicht nachgewiesen
Als Schutzwirkung von DPP4-Inhibitoren wird berichtet, dass Sitagliptin 100 mg/Tag bei einer 90-jährigen Frau den HbA1c-Wert von 5,9 % über ein Jahr aufrechterhielt3). Zudem wird ein Fall einer LADA-Patientin mit Hashimoto-Thyreoiditis beschrieben, bei dem der HbA1c-Wert von 7,9 % auf 11,7 % anstieg und Metformin, Sitagliptin, Gliclazid 120 mg/Tag, Dapagliflozin und Dulaglutid alle unwirksam waren, aber mit einem Insulin-Basal-Bolus-Schema ein HbA1c von 5,7 % erreicht wurde5).
Diabetische Papillopathie: Spontanremission innerhalb von 3–6 Monaten. Keine spezielle Behandlung erforderlich.
Okuläre Muskelparese: Heilt meist innerhalb weniger Monate von selbst aus.
Hornhautepitheldefekt: Wenn postoperative oder durch Augentropfen verursachte Epitheldefekte schlecht heilen, sind Serum-Augentropfen oder Fibronectin wirksam.
Iridozyklitis: Sie bessert sich schnell unter steroidhaltigen Augentropfen.
QWarum können bei der Behandlung von LADA Sulfonylharnstoffe (SU) nicht eingesetzt werden?
A
SU wirken direkt auf die Betazellen und erzwingen die Insulinsekretion, was die Belastung der Betazellen erhöht und die Funktion der verbleibenden, durch Autoimmunität erschöpften Betazellen weiter verschlechtert. Die Anwendung von SU bei LADA wurde mit einer schlechten Blutzuckerkontrolle in Verbindung gebracht 5) und ist daher kontraindiziert.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die Merkmale von Autoantikörpern bei LADA sind im Folgenden dargestellt.
Antikörper
Merkmal
GAD65
Am häufigsten sowohl bei T1DM als auch LADA
ICA
Hohe Positivitätsrate sowohl bei T1DM als auch LADA
IA-2A・IAA
Hohe Positivitätsrate bei isoliertem T1DM
GAD65 kommt nicht nur in den Pankreasinseln vor, sondern auch in der Schilddrüse, im Gehirn, in der Hypophyse, in den Nieren, in der Leber, in den Nebennieren, in den Eierstöcken und in den Hoden4). Daher ist ein hoher Titer von GAD65-Antikörpern mit einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenautoimmunität verbunden, und die Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen bei LADA-Patienten erreicht 17,7 %5).
Der Mechanismus auf der Seite des T1DM umfasst grundlegend den Weg: genetische Prädisposition → immunologische Faktoren → β-Zell-Apoptose durch Autoantikörper → Insulinmangel. Auf der Seite des T2DM kommen hinzu: Adipositas → viszerale Fettakkumulation → leichte Entzündung → Autoimmunität → β-Zell-Dysfunktion.
Lee et al. (2023) berichteten über einen 46-jährigen Mann mit T2DM in der Vorgeschichte, bei dem nach einer COVID-19-Infektion IA2-Antikörper (20,6 DK-Einheiten/ml, normal < 5,4) positiv wurden und LADA diagnostiziert wurde1). Der ACE2-Rezeptor wird in den exokrinen Pankreasdrüsen und Pankreasinselzellen exprimiert; das Spike-Protein von SARS-CoV-2 bindet an ACE2, wird durch TMPRSS2 primiert und dringt in die Zelle ein. Es wird eine Kaskade postuliert: ACE2-Hemmung → Anstieg von Angiotensin II → anhaltende NHE2-Aktivierung → Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies → oxidativer Stress → Insulinresistenz und β-Zell-Schädigung.
Chronische Hyperglykämie schädigt die Netzhautgefäße am frühesten und häufigsten und verursacht eine diabetische Retinopathie. Bei der Neuropathie führt eine stoffwechselbedingte Schädigung zur Atrophie der Aδ- und C-Fasern (Small-Fiber-Neuropathie), die Schmerzen und brennende Gefühle in den Füßen hervorruft.
Autoimmun-Kaskade (Zusammenhang mit Sjögren-Syndrom und Hashimoto-Thyreoiditis)
Wen et al. (2021) berichteten, dass bei zwei Frauen mittleren Alters mit Sjögren-Syndrom (SS) und Hashimoto-Thyreoiditis (HT) trotz positiver GAD65-Ak oder IAA-Ak die Glukosetoleranz über drei Jahre hinweg normal blieb 4). Ein positiver Autoantikörperstatus bedeutet nicht zwangsläufig einen Fortschritt zu LADA; die Erkrankung tritt erst auf, wenn fördernde Faktoren wie Adipositas hinzukommen.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Teplizumab ist ein anti-CD3-monoklonaler Antikörper, der im November 2022 von der FDA zugelassen wurde. Er bindet an CD3 auf der Oberfläche von T-Zellen und inaktiviert autoreaktive T-Zellen, wodurch der Ausbruch von T1DM verzögert wird. Für LADA ist er nicht zugelassen und nicht untersucht, aber aufgrund der Gemeinsamkeiten der Autoimmunmechanismen wird ein Potenzial zur Verzögerung des Ausbruchs erwartet.
Semaglutid und Risiko einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie
Hathaway et al. (2024) berichteten, dass bei T2DM-Patienten das Risiko einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie in der Semaglutid-Gruppe mit HR 4,28 (95%-KI 1,62–11,29, P < 0,001) signifikant erhöht war6). Bei der Anwendung von GLP-1RA bei LADA ist auf das Auftreten einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie zu achten.
Semaglutid und Verschlechterung der diabetischen Retinopathie
Bei einem raschen Abfall des HbA1c steigt das Risiko einer Verschlechterung der diabetischen Retinopathie, einschließlich des Fortschreitens einer proliferativen Retinopathie und des Neuauftretens eines Makulaödems. Bei Beginn einer Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten einschließlich Semaglutid ist eine augenärztliche Überwachung wichtig.
Marcon et al. (2022) berichteten über eine 90-jährige Frau mit GAD65 > 250 U/ml, die 100 mg Sitagliptin pro Tag erhielt und über ein Jahr einen HbA1c von 5,9 % aufrechterhielt 3). Dies deutet darauf hin, dass DPP4-Inhibitoren die Zerstörung der Betazellen bei LADA verzögern könnten, jedoch sind weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich.
Auswirkungen von CGM auf die psychische Gesundheit
Gupta et al. (2023) berichteten über einen Fall eines LADA-Patienten (44-jähriger Mann), der mit DKA diagnostiziert wurde und nach Einführung eines CGM Blutzuckerschwankungen von 80–408 mg/dL aufwies, woraufhin sich eine vorbestehende Zwangsstörung verschlechterte und zum Suizid führte 2). Das Risiko für Depressionen ist bei Diabetespatienten etwa doppelt so hoch, was die Bedeutung einer psychiatrischen Beurteilung vor der CGM-Nutzung unterstreicht.
Herausforderungen der Autoimmunforschung nach COVID-19
Groß angelegte Studien zur Inzidenz von Inselautoantikörpern (IA2, GAD65, ICA) bei COVID-19-Patienten sind erforderlich 1). Zudem sind Langzeit-Follow-up-Studien notwendig, um zu untersuchen, ob nicht-diabetische Patienten mit Sjögren-Syndrom und Hashimoto-Thyreoiditis, die GAD65-Antikörper-positiv sind, zukünftig eine LADA entwickeln 4).
QKann Teplizumab auch bei LADA eingesetzt werden?
A
Derzeit ist nur T1DM von der FDA zugelassen. Da LADA ebenfalls einen ähnlichen Autoimmunmechanismus aufweist, ist es theoretisch möglich, dass es wirksam sein könnte, jedoch wurden weder Forschung noch Zulassung durchgeführt. Zukünftige klinische Studien werden erwartet.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
Kopieren Sie den Artikeltext und fügen Sie ihn in den KI-Assistenten Ihrer Wahl ein.
Artikel in die Zwischenablage kopiert
Öffnen Sie unten einen KI-Assistenten und fügen Sie den kopierten Text in den Chat ein.
