LADA (Erişkinlerde Gizli Otoimmün Diyabet), GAD65’e karşı otoantikorları olan ancak T2DM fenotipi gösteren erişkin hastaların bir alt kategorisi olarak ilk kez tanımlanan bir hastalık kavramıdır. “Tip 1.5 diyabet” olarak da adlandırılır.
Tanı kriterleri (Diyabet İmmünoloji Derneği IDS) aşağıdaki üç maddeden oluşur.
Başlangıç yaşı ≥30
En az bir tip pankreas adacık otoantikorunun pozitifliği
Tanıdan sonra 6 ay boyunca insüline bağımlı olmama
Prevalansı tüm diyabetin %2-12’sidir ve T2D olarak yanlış teşhis edilme oranının %5-10 olduğu tahmin edilmektedir5). Adacık hücre antikorlarının (ICA) keşfi 1974 yılına dayanır ve diyabet sınıflandırmasını büyük ölçüde değiştirmiştir.
Nöro-oftalmolojik açıdan, kronik hiperglisemi mikroanjiyopati yoluyla diyabetik retinopati, NAION (nonarteritik anterior iskemik optik nöropati), kortikal inme nedeniyle homonim hemianopsi, oküler motor sinir felci ve nistagmusa neden olur. LADA hastalarında diyabetik retinopati prevalansı T2D hastalarına göre anlamlı derecede düşüktür (%20,3’e karşı %26,4, P < 0,001). Tanı anında retinopati görülen vakalar yaklaşık %12’dir.
QLADA, tip 2 diyabetten nasıl farklıdır?
A
LADA, otoantikor pozitifliği ve insüline bağımlılığa yavaş ilerleme ile karakterizeyken, T2D otoantikor negatiftir ve uzun süre insülin bağımsız kalır. LADA, hem LADA hem de T2D’nin genetik ve klinik özelliklerini paylaşan ‘tip 1.5’ olarak kabul edilir.
Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.
Poliüri, polifaji, polidipsi, dehidratasyon: Hiperglisemiye eşlik eden sistemik semptomlar.
Görsel semptomlar: Diyabetik retinopati, nonarteritik anterior iskemik optik nöropati ve kortikal inme nedeniyle görme bozukluğu ve görme alanı defektleri.
DKA semptomları: Ketoasidoza bağlı konvülsiyon ve koma (T1D benzeri akut başlangıçlı vakalar).
Küçük lif nöropatisi: Ayaklardan başlayan ağrı, yanma hissi ve batma. Aδ ve C liflerinin atrofisine bağlı.
Diyabetik papilopati: Mikrovasküler dilatasyon ile birlikte optik disk şişmesi. Çevresinde kanama ve beyaz lekeler eşlik edebilir. RAPD negatiftir, görme alanı testinde sadece kör nokta genişlemesi görülür. 3-6 ay içinde kendiliğinden düzelir.
İskemik optik nöropati: Posterior siliyer arterler ve retina santral arter dallarının dolaşım bozukluğuna bağlıdır.
Kortikal inme (homonym hemianopsi): Kronik hiperglisemiye bağlı serebrovasküler hastalığın sonucu olarak ortaya çıkar.
Efferent bozukluklar
Oküler motor sinir felçleri: III, IV ve VI. kraniyal sinirlerin felci. Diyabetik oküler kas felci en sık okülomotor sinir, ardından abdusens sinir felci şeklinde görülür; troklear sinir felci nadirdir. Çoğu birkaç ay içinde kendiliğinden iyileşir.
Okülomotor sinir felcinin özellikleri: Serebral anevrizmanın aksine anizokori oluşmaz.
Pupil anormalliği: Diyabette miyozis eğilimi vardır ve midriyatiklerle genişlemesi zordur (sempatik sinir ve dilatör pupilla kası disfonksiyonu).
Nistagmus: GAD antikoru ile ilişkili nörolojik hastalıklarda (stiff-person sendromu, serebellar ataksi) görülür.
Diğer bilinen oküler bulgular şunlardır:
Kornea anormalliği: Endotel hücrelerinde anizositoz, Descemet membranında kırışıklık. 60 yaş altında Descemet membran kırışıklığı varlığı diyabeti düşündürmelidir.
İridosiklit: Genellikle hafif seyreder, sadece ön kamarada hücre varlığı ile karakterizedir ve steroid damlalarla hızla düzelir.
Orbital mukormikoz: Kan şekeri kontrolü kötü olan hastalarda görülür. Mortalite oranı yüksektir ve antifungal ilaçlarla tedavi edilir.
Pankreas beta hücrelerine karşı otoantikorlar (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) üretilir ve beta hücreleri yok edilir. İnsülin eksikliğine giden süreç, T1DM ve T2DM mekanizmalarının bir kombinasyonudur.
Ortak T1DM risk faktörleri: Kişisel veya ailesel otoimmün hastalık öyküsü, genetik yatkınlık (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)3)
T2DM ortak riskleri: obezite, hareketsizlik, sigara, düşük doğum ağırlığı, şekerli içecek tüketimi, aşırı alkol alımı
Eşlik eden otoimmün hastalıklar: Hashimoto hastalığı (tiroid hastalığı prevalansı %17.7)5), Sjögren sendromu4), vitiligo3), pernisiyöz anemi3)
COVID-19 ile ilişkili: SARS-CoV-2, ACE2 reseptörü aracılığıyla pankreas beta hücrelerine karşı otoimmün yanıtı tetikleyebilir. Hastanede yatan COVID-19 hastalarının %20’sinin hastaneye yatıştan sonra yeni otoantikorlar kazandığı bildirilmiştir1)
Obeziteyi hızlandıran faktörler: GAD65-Ab pozitif olsa bile BMI stabil ise 3 yıl boyunca LADA gelişmeyebilir ve kilo alımı LADA başlangıcını hızlandırabilir4)
QCOVID-19 enfeksiyonu LADA gelişme riskini artırır mı?
A
COVID-19 sonrası IA2 gibi otoantikorların ortaya çıktığı vaka raporları vardır1). ACE2 reseptörü aracılığıyla beta hücre hasarı mekanizması öne sürülmüştür, ancak şu anda nedensel bir ilişki kurulmamıştır.
GAD65 antikoru: En yüksek duyarlılığa sahiptir. LADA tanısında ana belirteç 5)
Diğer otoantikorlar: ICA, IA-2A, ZnT8A, tetraspanin 7
C-peptid testi: Beta hücre fonksiyonunun göstergesi. C-peptid < 0.3 nmol/L, T1D ile eşdeğer insülin bağımlılığı durumunu gösterir
HbA1c: Tekrarlanan ölçümlerle kan şekeri kontrolünün değerlendirilmesi
CGM (Sürekli Glikoz İzleme) : Kan şekeri dalgalanmalarını anlamak için 2)
Lipit profili, eGFR, serum kreatinin ve sistatin C : Komplikasyon değerlendirmesi
Örnek olarak, COVID-19 sonrası LADA vakasında şu test değerleri bildirilmiştir: GAD65 < 5 nmol/L (normal), C-peptid 2.38 ng/mL (normal), IA2 20.6 DK units/mL (yüksek, normal < 5.4) 1).
Yarık lamba muayenesi : Kornea anormallikleri ve ön üveit kontrolü
Pupil genişletilerek fundus muayenesi : Makula çevresinde mikroanevrizma, kanama, eksüda, ödem, retina neovaskülarizasyonu, vitreus hücreleri ve retina dekolmanı kontrolü
Diyabetik papillopati ayırıcı tanısı: RAPD negatiftir. Horizontal hemianopi veya arkuat skotom varsa iskemik optik nöropati düşünülür. Floresein anjiyografide periferik avasküler alanlar ve neovaskülarizasyon varlığı kontrol edilir.
Her bir diyabet tipinin karşılaştırması aşağıda gösterilmiştir.
Özellik
LADA
T1D
T2D
Başlangıç yaşı
30 yaş üstü
Çoğunlukla 35 yaş altı
35 yaş sonrası
Otoantikor
Pozitif
Çoğunlukla pozitif
Negatif
C-peptid
Normal-düşük
Düşük
Normal-yüksek
İnsüline bağımlı
Yavaş ilerleyen
Başlangıçtan itibaren
Uzun süre bağımsız
Diğer ayırıcı tanılar arasında MODY (güçlü aile öyküsü, otoantikor negatif) ve LADY (gençlerde yavaş ilerleyen otoimmün diyabet) bulunur.
QLADA tanısı için en önemli test hangisidir?
A
GAD65 antikoru (en yüksek duyarlılık) ve C-peptid testinin kombinasyonu tanı için en önemlisidir. Düşük C-peptid ve pozitif otoantikor ile LADA doğrulanır. IDS sınıflandırma kriterleri (başlangıç yaşı ≥30, otoantikor pozitifliği, tanıdan sonra 6 ay insülin bağımsızlığı) da tanıda kullanılır.
SU ilaçları kontrendikedir: Beta hücre yükünü artırarak fonksiyon bozulmasına ve kötü glisemik kontrole yol açar5)
SGLT2 inhibitörleri: LADA’da yararı henüz kanıtlanmamıştır
DPP4 inhibitörlerinin koruyucu etkisi olarak, sitagliptin 100 mg/gün ile 90 yaşında bir kadında HbA1c %5.9’un bir yıl boyunca korunduğu bildirilmiştir3). Ayrıca, HbA1c %7.9’dan %11.7’ye kötüleşen Hashimoto hastalığı ile birlikte LADA olgusunda metformin, sitagliptin, gliklazid 120 mg/gün, dapagliflozin ve dulaglutid’in tümü etkisiz kalırken, insülin bazal-bolus ile HbA1c %5.7’ye ulaşıldığı rapor edilmiştir5).
Fokal Lazer: Diyabetik makula ödemi için fokal lazer fotokoagülasyonu.
Panretinal Fotokoagülasyon (PRP): Proliferatif diyabetik retinopatinin (PDR) ana tedavisi.
Anti-VEGF Tedavisi: PDR için alternatif veya yardımcı tedavi olarak intravitreal enjeksiyon.
Diğer Göz Komplikasyonları
Diyabetik retinopati: 3-6 ay içinde kendiliğinden düzelir. Özel bir tedavi gerekmez.
Göz kası felci: Çoğu birkaç ay içinde kendiliğinden iyileşir.
Kornea epitel defekti: Ameliyat sonrası veya damla kullanımına bağlı epitel defekti iyileşmezse, serum damlası veya fibronektin etkilidir.
İritis ve siliyer cisim iltihabı: Steroid damlalarla hızla düzelir.
QLADA tedavisinde neden sülfonilüre (SU) ilaçları kullanılamaz?
A
SU ilaçları, beta hücrelerine doğrudan etki ederek insülin salgısını zorla artırır, bu da beta hücre yükünü artırır ve otoimmünite nedeniyle tükenmekte olan kalan beta hücrelerinin işlevini daha da kötüleştirir. LADA’da SU kullanımının kan şekeri kontrolünü bozduğu bildirilmiştir 5) ve kullanımı kontrendikedir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması
LADA’da otoantikorların özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
Antikor
Özellik
GAD65
Hem T1DM hem LADA’da en yaygın
ICA
Hem T1DM hem LADA’da yüksek pozitiflik oranı
IA-2A ve IAA
T1DM’de tek başına pozitiflik oranı yüksektir
GAD65 sadece pankreas adacıklarında değil, aynı zamanda tiroid, beyin, hipofiz, böbrek, karaciğer, adrenal bezler, yumurtalıklar ve testislerde de bulunur4). Bu nedenle, yüksek titreli GAD65 antikorları tiroid otoimmünitesi riskinde artışla ilişkilidir ve LADA hastalarında tiroid hastalığı prevalansı %17.7’ye ulaşır5).
T1DM tarafında mekanizma temel olarak genetik yatkınlık → immünolojik faktörler → otoantikorlar aracılığıyla beta hücre apoptozu → insülin eksikliği yolunu izler. T2DM tarafında ise obezite → viseral yağ birikimi → hafif inflamasyon → otoimmünite → beta hücre disfonksiyonu eklenir.
Lee ve ark. (2023), T2DM öyküsü olan 46 yaşında bir erkek hastanın COVID-19 enfeksiyonu sonrası IA2 antikorunun (20.6 DK ünite/mL, normal < 5.4) pozitifleşmesiyle LADA tanısı aldığı bir olgu bildirdi 1). ACE2 reseptörü pankreas ekzokrin bezleri ve adacık hücrelerinde eksprese edilir; SARS-CoV-2’nin spike proteini ACE2’ye bağlanır ve TMPRSS2 tarafından hazırlanarak hücreye girer. ACE2 inhibisyonu → anjiyotensin II artışı → NHE2 sürekli aktivasyonu → reaktif oksijen türlerinde artış → oksidatif stres → insülin direnci ve beta hücre hasarı şeklinde bir dizi mekanizma öne sürülmüştür.
Kronik hiperglisemi en erken ve en sık retina damarlarına zarar vererek diyabetik retinopatiye yol açar. Nöropatide, metabolik hasara bağlı Aδ ve C liflerinin atrofisi (küçük lif nöropatisi) ayaklardan başlayan ağrı ve yanma hissine neden olur.
Otoimmün zincir (Sjögren sendromu ve Hashimoto hastalığı ile ilişki)
Wen ve ark. (2021), Sjögren sendromu (SS) ve Hashimoto tiroiditi (HT) olan iki orta yaşlı kadında, GAD65-Ab veya IAA-Ab pozitif olmasına rağmen üç yıllık OGTT’de normal gliseminin korunduğunu bildirdi 4). Otoantikor pozitifliği hemen LADA’ya ilerleme anlamına gelmez; obezite gibi hızlandırıcı faktörlerin eklenmesiyle hastalık ortaya çıkar.
7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşaması raporları)
Teplizumab, Kasım 2022’de FDA tarafından onaylanan bir anti-CD3 monoklonal antikordur. T hücrelerinin yüzeyindeki CD3’e bağlanarak oto-reaktif T hücrelerini inaktive eder ve T1DM başlangıcını geciktirir. LADA için onaylanmamış ve araştırılmamıştır, ancak otoimmün mekanizmanın ortaklığı nedeniyle başlangıcı geciktirme potansiyeli beklenmektedir.
Semaglutid ve non-arteritik anterior iskemik optik nöropati riski
Hathaway ve ark. (2024), T2DM hastalarında semaglutid kullanan grupta nonarteritik anterior iskemik optik nöropati riskinin HR 4.28 (%95 GA 1.62-11.29, P < 0.001) ile anlamlı derecede yüksek olduğunu bildirmiştir6). LADA’da GLP-1RA kullanırken nonarteritik anterior iskemik optik nöropati gelişimine dikkat edilmelidir.
HbA1c’nin hızlı düşüşü sırasında diyabetik retinopati kötüleşme riski artar ve proliferatif retinopati ilerlemesi ile makula ödemi yeni başlangıç riski yükselir. Semaglutid dahil GLP-1RA’ların başlangıcında oftalmolojik izlem önemlidir.
Marcon ve ark. (2022), GAD65 > 250 U/ml pozitif 90 yaşında bir kadına günde 100 mg sitagliptin verilerek bir yıl boyunca HbA1c %5.9’da tutulan bir olgu bildirmiştir3). DPP4 inhibitörlerinin LADA’da beta hücre yıkımını geciktirebileceği düşünülmektedir, ancak daha fazla randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır.
Gupta ve ark. (2023), DKA ile tanı konmuş bir LADA hastasında (44 yaşında erkek) CGM kullanımı sonrası kan şekerinde 80-408 mg/dL arasında dalgalanmalar gözlemlendiğini ve OKB öyküsünün kötüleşerek intihara yol açtığını bildirdi2). DM hastalarında depresyon riski yaklaşık iki katıdır ve CGM kullanımı öncesinde psikiyatrik değerlendirmenin önemi vurgulanmıştır.
COVID-19 Sonrası Otoimmün Araştırmalarının Zorlukları
COVID-19 hastalarında pankreas adacık otoantikorlarının (IA2, GAD65, ICA) görülme sıklığına ilişkin büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır1). Ayrıca, SS ve HT’si olan GAD65-Ab pozitif diyabetik olmayan hastaların gelecekte LADA’ya ilerleyip ilerlemediğine dair uzun süreli takip çalışmaları da gereklidir4).
QTeplizumab LADA için de kullanılabilir mi?
A
Şu anda yalnızca T1DM için FDA onaylıdır. LADA da benzer bir otoimmün mekanizmaya sahip olduğundan teorik olarak etkili olabilir, ancak araştırma ve onay yapılmamıştır. Gelecekteki klinik çalışmaların gelişmesi beklenmektedir.
Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
