Cân nhắc về Thần kinh Nhãn khoa trong Bệnh Đái tháo đường Tự miễn Tiến triển Chậm ở Người lớn (LADA)

Các điểm chính trong nháy mắt

LADA là bệnh đái tháo đường type 1.5, có tự kháng thể dương tính nhưng không phụ thuộc insulin trong 6 tháng sau chẩn đoán.
Chiếm 2–12% tổng số bệnh đái tháo đường và thường bị chẩn đoán nhầm là T2D.
Tỷ lệ mắc bệnh võng mạc đái tháo đường thấp hơn đáng kể (20,3%) so với T2D (26,4%) và có ở khoảng 12% tại thời điểm chẩn đoán.
Liệt cơ mắt do đái tháo đường (liệt dây thần kinh sọ III, IV, VI) thường tự khỏi trong vài tháng.
Để chẩn đoán, sự kết hợp giữa xét nghiệm kháng thể GAD65 (có độ nhạy cao nhất) và C-peptide là rất quan trọng.
Thuốc SU (sulfonylurea) chống chỉ định vì làm xấu chức năng tế bào beta.
Liệu pháp insulin hoặc thuốc ức chế DPP4 nhằm bảo tồn chức năng tế bào beta là trọng tâm điều trị.

1. Những cân nhắc về thần kinh nhãn khoa trong LADA

LADA (Đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người trưởng thành) là một khái niệm bệnh lần đầu tiên được báo cáo như một phân nhóm bệnh nhân trưởng thành có tự kháng thể kháng GAD65 nhưng có kiểu hình T2DM. Còn được gọi là “đái tháo đường type 1.5”.

Tiêu chuẩn chẩn đoán (Hiệp hội Đái tháo đường Miễn dịch IDS) bao gồm 3 mục sau.

Tuổi khởi phát ≥ 30
Dương tính với ít nhất một loại tự kháng thể đảo tụy
Không phụ thuộc insulin trong 6 tháng sau chẩn đoán

Tỷ lệ mắc là 2–12% tổng số bệnh đái tháo đường, và ước tính 5–10% bị chẩn đoán nhầm là T2D ⁵⁾. Việc phát hiện kháng thể tế bào đảo (ICA) có từ năm 1974, đã cách mạng hóa việc phân loại bệnh đái tháo đường.

Từ góc độ thần kinh nhãn khoa, bệnh vi mạch do tăng đường huyết mạn tính gây ra bệnh võng mạc đái tháo đường, NAION (bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch), bán manh đồng danh do đột quỵ vỏ não, liệt dây thần kinh vận nhãn và rung giật nhãn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh võng mạc đái tháo đường ở bệnh nhân LADA thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân T2D (20,3% so với 26,4%, P < 0,001). Khoảng 12% trường hợp có bệnh võng mạc tại thời điểm chẩn đoán.

Q LADA khác với tiểu đường tuýp 2 như thế nào?

LADA dương tính với tự kháng thể và tiến triển chậm đến phụ thuộc insulin, trong khi T2D âm tính với tự kháng thể và không phụ thuộc insulin trong thời gian dài. LADA được phân loại là “tuýp 1.5” vì chia sẻ đặc điểm di truyền và lâm sàng của cả LADA và T2D.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Emil Robert Stoicescu, Laura Andreea Ghenciu, Roxana Iacob et al. CMV Retinitis in the Context of SARS-CoV-2 Infection: A Case Study and Comprehensive Review of Viral Interactions. Pathogens. 2024 Oct 29; 13(11):938. Figure 1. PMCID: PMC11597558. License: CC BY.

Chú thích hình ảnh LADA

Triệu chứng chủ quan

Đa niệu, ăn nhiều, uống nhiều, mất nước: Các triệu chứng toàn thân liên quan đến tăng đường huyết.
Triệu chứng thị giác: Rối loạn thị lực và khiếm khuyết thị trường do bệnh võng mạc tiểu đường, bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch, và đột quỵ vỏ não.
Triệu chứng DKA: Co giật và hôn mê liên quan đến nhiễm toan ceton (các trường hợp cấp tính tương tự T1D).
Bệnh thần kinh sợi nhỏ: Đau, nóng rát, châm chích bắt đầu từ bàn chân. Do teo sợi Aδ và C.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu thần kinh nhãn khoa)

Rối loạn hướng tâm

Bệnh võng mạc tiểu đường: vi phình mạch, xuất huyết, xuất tiết, phù hoàng điểm, tân mạch võng mạc, tế bào dịch kính, bong võng mạc.

Bệnh gai thị do tiểu đường: phù gai thị kèm giãn vi mạch. Có thể kèm xuất huyết và đốm trắng xung quanh. RAPD âm tính, thị trường chỉ có mở rộng điểm mù. Tự thuyên giảm trong 3–6 tháng.

Bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ: do rối loạn tuần hoàn ở động mạch mi sau và nhánh động mạch trung tâm võng mạc.

Đột quỵ vỏ não (bán manh cùng bên): xảy ra do bệnh mạch máu não do tăng đường huyết mạn tính.

Rối loạn ly tâm

Liệt dây thần kinh vận nhãn: liệt các dây thần kinh sọ III, IV và VI. Liệt cơ mắt do tiểu đường thường gặp nhất ở dây thần kinh vận nhãn, sau đó là dây thần kinh giạng, và hiếm gặp ở dây thần kinh ròng rọc. Hầu hết tự hồi phục trong vài tháng.

Đặc điểm của liệt dây thần kinh vận nhãn: Không giống như phình động mạch não, không xảy ra đồng tử không đều.

Bất thường đồng tử: Trong bệnh tiểu đường, đồng tử có xu hướng co nhỏ và khó giãn với thuốc nhỏ giãn đồng tử (rối loạn thần kinh giao cảm/cơ giãn đồng tử).

Rung giật nhãn cầu: Liên quan đến các bệnh thần kinh liên quan đến kháng thể GAD (hội chứng người cứng đờ và mất điều hòa tiểu não).

Các dấu hiệu mắt khác được biết đến như sau.

Bất thường giác mạc: Tế bào nội mô kích thước không đều, hình thành nếp nhăn màng Descemet. Nếu thấy nếp nhăn màng Descemet ở người dưới 60 tuổi, nghi ngờ bệnh tiểu đường.
Viêm mống mắt-thể mi: Thường nhẹ, chỉ có tế bào trong tiền phòng, và cải thiện nhanh với thuốc nhỏ steroid.
Bệnh mucormycosis hốc mắt: Xảy ra ở bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém. Tỷ lệ tử vong cao và được điều trị bằng thuốc kháng nấm.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Cơ chế Tự miễn

Các tự kháng thể chống lại tế bào beta tuyến tụy (GAD65, ICA, IA-2A, IAA) được sản xuất, dẫn đến phá hủy tế bào beta. Quá trình dẫn đến thiếu insulin kết hợp cơ chế của T1DM và T2DM.

Yếu tố Nguy cơ

Yếu tố nguy cơ chung của T1DM: Tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc bệnh tự miễn, yếu tố di truyền (HLA-DR4-DQ8, HLA-DR3-DQ2)³⁾
Nguy cơ chung của T2DM: béo phì, ít vận động, hút thuốc, nhẹ cân khi sinh, uống đồ uống có đường, uống rượu quá mức
Bệnh tự miễn kèm theo: viêm tuyến giáp Hashimoto (tỷ lệ mắc bệnh tuyến giáp 17,7%)⁵⁾, hội chứng Sjögren⁴⁾, bạch biến³⁾, thiếu máu ác tính³⁾
Liên quan đến COVID-19: SARS-CoV-2 có thể kích hoạt phản ứng tự miễn chống lại tế bào beta tuyến tụy thông qua thụ thể ACE2. Có báo cáo rằng 20% bệnh nhân COVID-19 nhập viện có kháng thể tự miễn mới sau khi nhập viện¹⁾
Yếu tố thúc đẩy béo phì: Ngay cả khi GAD65-Ab dương tính, nếu BMI ổn định, LADA có thể không phát triển trong 3 năm, và tăng cân có thể thúc đẩy khởi phát LADA⁴⁾

Q Nhiễm COVID-19 có làm tăng nguy cơ phát triển LADA không?

Có báo cáo ca bệnh xuất hiện tự kháng thể như IA2 sau COVID-19¹⁾. Cơ chế tổn thương tế bào beta qua thụ thể ACE2 đã được đề xuất, nhưng mối quan hệ nhân quả hiện chưa được xác lập.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Xét nghiệm Tự kháng thể và Chuyển hóa

Kháng thể GAD65: Độ nhạy cao nhất. Dấu ấn chính để chẩn đoán LADA ⁵⁾
Các tự kháng thể khác: ICA, IA-2A, ZnT8A, Tetraspanin 7
Xét nghiệm C-peptide: Chỉ số chức năng tế bào beta. C-peptide < 0,3 nmol/L cho thấy tình trạng phụ thuộc insulin tương đương với T1D
HbA1c: Đánh giá kiểm soát đường huyết qua đo lường lặp lại
CGM (Theo dõi Glucose Liên tục): Nắm bắt biến động glucose²⁾
Hồ sơ lipid, eGFR, creatinine huyết thanh, cystatin C: Đánh giá biến chứng

Ví dụ, trong trường hợp LADA sau COVID-19, đã báo cáo mô hình giá trị xét nghiệm: GAD65 < 5 nmol/L (bình thường), C-peptide 2,38 ng/mL (bình thường), IA2 20,6 đơn vị DK/mL (cao, bình thường < 5,4)¹⁾.

Khám Mắt

Khám đèn khe: Xác nhận bất thường giác mạc và viêm mống mắt-thể mi
Khám đáy mắt giãn đồng tử: Xác nhận vi phình mạch quanh hoàng điểm, xuất huyết, xuất tiết, phù, tân mạch võng mạc, tế bào dịch kính, bong võng mạc
Phân biệt bệnh gai thị do đái tháo đường: RAPD âm tính. Nếu có bán manh ngang hoặc ám điểm hình cung, nghi ngờ bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ. Xác nhận vùng vô mạch ngoại vi hoặc tân mạch bằng chụp mạch huỳnh quang.

Chẩn đoán phân biệt

So sánh các loại đái tháo đường khác nhau được trình bày dưới đây.

Mục	LADA	T1D	T2D
Tuổi khởi phát	≥30 tuổi	Phần lớn <35 tuổi	≥35 tuổi
Tự kháng thể	Dương tính	Thường dương tính	Âm tính
C-peptide	Bình thường đến thấp	Thấp	Bình thường đến cao
Phụ thuộc insulin	Tiến triển chậm	Ngay từ khi khởi phát	Không phụ thuộc trong thời gian dài

Các bệnh chẩn đoán phân biệt khác bao gồm MODY (tiền sử gia đình mạnh, tự kháng thể âm tính) và LADY (đái tháo đường tự miễn tiến triển chậm khởi phát trẻ).

Q Xét nghiệm nào quan trọng nhất để chẩn đoán LADA?

Sự kết hợp giữa xét nghiệm kháng thể GAD65 (độ nhạy cao nhất) và xét nghiệm C-peptide là quan trọng nhất để chẩn đoán. LADA được xác nhận khi C-peptide thấp và tự kháng thể dương tính. Tiêu chuẩn phân loại IDS (tuổi khởi phát ≥30, tự kháng thể dương tính, không phụ thuộc insulin trong 6 tháng sau chẩn đoán) cũng được sử dụng để chẩn đoán.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị toàn thân (Kiểm soát đường huyết)

Mục tiêu điều trị là bảo tồn chức năng tế bào beta và kiểm soát đường huyết chặt chẽ.

C-peptide < 0,3 nmol/L: Chọn điều trị dựa trên insulin tương đương với T1D
C-peptide cao: Ngoài liệu pháp insulin, nên kết hợp thêm các thuốc hạ đường huyết khác (khuyến nghị của hội đồng chuyên gia quốc tế)
- GLP-1RA (ví dụ: semaglutide), thuốc ức chế DPP4 (ví dụ: sitagliptin), metformin
Thuốc SU chống chỉ định: Làm tăng gánh nặng lên tế bào beta, dẫn đến suy giảm chức năng và kiểm soát đường huyết kém⁵⁾
Thuốc ức chế SGLT2: Lợi ích trong LADA chưa được xác lập

Về tác dụng bảo vệ của thuốc ức chế DPP4, có báo cáo về một phụ nữ 90 tuổi duy trì HbA1c 5,9% trong 1 năm với sitagliptin 100 mg/ngày³⁾. Ngoài ra, có báo cáo về trường hợp LADA kèm bệnh Hashimoto, HbA1c xấu đi từ 7,9% lên 11,7%, và tất cả các thuốc (metformin, sitagliptin, gliclazide 120 mg/ngày, dapagliflozin, dulaglutide) đều không hiệu quả, nhưng đạt được HbA1c 5,7% với insulin basal-bolus⁵⁾.

Điều trị Nhãn khoa

Điều trị Bệnh võng mạc

Laser khu trú: Quang đông laser khu trú cho phù hoàng điểm do đái tháo đường.

Quang đông toàn bộ võng mạc (PRP): Phương pháp điều trị chính cho bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh (PDR).

Liệu pháp kháng VEGF: Tiêm nội nhãn như liệu pháp thay thế hoặc bổ trợ cho PDR.

Các biến chứng mắt khác

Bệnh võng mạc đái tháo đường: Tự thuyên giảm trong 3-6 tháng. Không cần điều trị đặc biệt.

Liệt cơ mắt: Hầu hết tự khỏi trong vài tháng.

Khuyết biểu mô giác mạc: Nếu khuyết biểu mô sau phẫu thuật hoặc do thuốc nhỏ mắt khó lành, thuốc nhỏ mắt huyết thanh hoặc fibronectin có hiệu quả.

Viêm mống mắt và thể mi: Cải thiện nhanh với thuốc nhỏ mắt steroid.

Q Tại sao không thể sử dụng thuốc sulfonylurea (SU) trong điều trị LADA?

Thuốc SU tác động trực tiếp lên tế bào beta để buộc tiết insulin, làm tăng gánh nặng lên tế bào beta và làm xấu đi chức năng của các tế bào beta còn lại đang bị suy kiệt do tự miễn. Việc sử dụng SU trong LADA đã được báo cáo dẫn đến kiểm soát đường huyết kém ⁵⁾ và chống chỉ định sử dụng.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

Các loại tự kháng thể và vai trò của chúng

Dưới đây là các đặc điểm của tự kháng thể trong LADA.

Kháng thể	Đặc điểm
GAD65	Phổ biến nhất ở cả T1DM và LADA
ICA	Tỷ lệ dương tính cao ở cả T1DM và LADA
IA-2A và IAA	Tỷ lệ dương tính cao ở riêng T1DM

GAD65 không chỉ có ở đảo tụy mà còn ở tuyến giáp, não, tuyến yên, thận, gan, tuyến thượng thận, buồng trứng và tinh hoàn⁴⁾. Do đó, kháng thể GAD65 hiệu giá cao có liên quan đến tăng nguy cơ tự miễn tuyến giáp, và tỷ lệ mắc bệnh tuyến giáp ở bệnh nhân LADA lên tới 17,7%⁵⁾.

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế từ phía T1DM bao gồm: yếu tố di truyền → yếu tố miễn dịch → chết tế bào beta qua trung gian tự kháng thể → thiếu insulin. Cơ chế từ phía T2DM bao gồm: béo phì → tích tụ mỡ nội tạng → viêm nhẹ → tự miễn → rối loạn chức năng tế bào beta.

Cơ chế tổn thương tế bào beta liên quan đến COVID-19

Lee và cộng sự (2023) báo cáo trường hợp một người đàn ông 46 tuổi có tiền sử T2DM trở nên dương tính với kháng thể IA2 (20,6 DK đơn vị/mL, bình thường <5,4) sau khi nhiễm COVID-19 và được chẩn đoán mắc LADA¹⁾. Thụ thể ACE2 được biểu hiện trên tuyến ngoại tiết tụy và tế bào đảo tụy, và protein gai của SARS-CoV-2 liên kết với ACE2 và được TMPRSS2 kích hoạt để xâm nhập vào tế bào. Một loạt cơ chế đã được đề xuất: ức chế ACE2 → tăng angiotensin II → kích hoạt NHE2 kéo dài → tăng các loại oxy phản ứng → stress oxy hóa → kháng insulin và tổn thương tế bào beta.

Cơ chế của Bệnh vi mạch và Bệnh thần kinh

Tăng đường huyết mạn tính gây tổn thương mạch máu võng mạc sớm và thường xuyên nhất, dẫn đến bệnh võng mạc tiểu đường. Trong bệnh thần kinh, tổn thương chuyển hóa gây teo sợi Aδ và C (bệnh thần kinh sợi nhỏ) gây đau và cảm giác nóng rát bắt đầu từ bàn chân.

Chuỗi Tự miễn (Liên quan với Hội chứng Sjögren và Bệnh Hashimoto)

Wen và cộng sự (2021) báo cáo hai phụ nữ trung niên mắc hội chứng Sjögren (SS) và bệnh Hashimoto (HT) duy trì đường huyết bình thường trên OGTT trong 3 năm mặc dù dương tính với GAD65-Ab hoặc IAA-Ab⁴⁾. Dương tính tự kháng thể không có nghĩa là tiến triển ngay lập tức thành LADA; bệnh chỉ xuất hiện khi có thêm các yếu tố thúc đẩy như béo phì.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Teplizumab (Liệu pháp miễn dịch làm chậm khởi phát T1DM)

Teplizumab là kháng thể đơn dòng kháng CD3 được FDA phê duyệt vào tháng 11 năm 2022. Nó liên kết với CD3 trên bề mặt tế bào T và bất hoạt các tế bào T tự phản ứng, từ đó làm chậm khởi phát T1DM. Đối với LADA, thuốc chưa được phê duyệt hoặc nghiên cứu, nhưng do cơ chế tự miễn tương tự, khả năng làm chậm khởi phát được kỳ vọng.

Semaglutide và nguy cơ bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch

Hathaway và cộng sự (2024) báo cáo rằng nguy cơ mắc bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch ở nhóm sử dụng semaglutide ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao hơn đáng kể, với HR 4,28 (KTC 95% 1,62-11,29, P < 0,001)⁶⁾. Khi sử dụng chất chủ vận GLP-1 ở bệnh nhân đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn, cần chú ý đến khả năng xuất hiện bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch.

semaglutide và sự tiến triển nặng của bệnh võng mạc tiểu đường

Khi HbA1c giảm nhanh, nguy cơ xấu đi của bệnh võng mạc tiểu đường tăng lên, bao gồm tiến triển của bệnh võng mạc tăng sinh và nguy cơ mới xuất hiện phù hoàng điểm. Việc theo dõi nhãn khoa rất quan trọng khi bắt đầu sử dụng GLP-1RA bao gồm semaglutide.

Bảo vệ tế bào beta bằng thuốc ức chế DPP-4

Marcon và cộng sự (2022) báo cáo trường hợp một phụ nữ 90 tuổi có GAD65 > 250 U/ml dương tính được dùng sitagliptin 100 mg/ngày và duy trì HbA1c 5,9% trong một năm ³⁾. Thuốc ức chế DPP4 có thể làm chậm sự phá hủy tế bào beta trong LADA, nhưng cần có thêm RCT.

Ảnh hưởng của CGM đến sức khỏe tâm thần

Gupta và cộng sự (2023) báo cáo trường hợp bệnh nhân LADA (nam 44 tuổi) được chẩn đoán DKA, sau khi đặt CGM, ghi nhận dao động đường huyết 80-408 mg/dL, làm trầm trọng thêm tiền sử OCD và dẫn đến tự tử ²⁾. Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ trầm cảm cao gấp đôi, cho thấy tầm quan trọng của đánh giá tâm thần trước khi sử dụng CGM.

Thách thức trong Nghiên cứu Tự miễn sau COVID-19

Cần có các nghiên cứu quy mô lớn về tỷ lệ xuất hiện tự kháng thể đảo tụy (IA2, GAD65, ICA) ở bệnh nhân COVID-19 ¹⁾. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu theo dõi dài hạn để xác định liệu bệnh nhân không mắc ĐTĐ có GAD65-Ab dương tính và có SS, HT có tiến triển thành LADA trong tương lai hay không ⁴⁾.

Q Teplizumab có thể dùng cho LADA không?

Hiện tại, teplizumab chỉ được FDA phê duyệt cho T1DM. Vì LADA có cùng cơ chế tự miễn, về mặt lý thuyết có thể hiệu quả, nhưng chưa có nghiên cứu hoặc phê duyệt. Hy vọng sẽ có các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Lee N, Prabhu P, Swaminath S, et al. Development of Islet Antigen 2 (IA2) Antibodies Post-COVID-19 Infection: A Sign of Autoimmunity or Latent Autoimmune Diabetes Mellitus in Adults (LADA)? Cureus. 2023;15(6):e40971.
Gupta R, Edupuganti S, Zamir I, et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and a Continuous Glucose Monitoring Device: An Unfortunate Outcome. Cureus. 2023;15(11):e49141.
Marcon LMR, Fanelli CG, Calafiore R. Type 1 Diabetes (T1D) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): The Difference Between a Honeymoon and a Holiday. Case Reports in Endocrinology. 2022;2022:9363543.
Wen S, Jiang W, Zhou L. Islet Autoantibodies in the Patients with Sjogren’s Syndrome and Thyroid Disease and Risk of Progression to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case Series. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:1025-1033.
Ibrahim A, Ahmed Mohmed MH, Darwish H, et al. A Case of Persistent Hyperglycemia: Autoimmune Link Between Hashimoto’s Thyroiditis and Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Cureus. 2025;17(8):e91219.
Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024.