Glutamatdecarboxylase (GAD) ist ein Enzym, das den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter des zentralen Nervensystems, Glutamat, in Gamma-Aminobuttersäure (GABA) umwandelt. Autoantikörper gegen dieses Enzym (Anti-GAD-Antikörper) sind an vielen klinischen Syndromen beteiligt, darunter zerebelläre Ataxie, Stiff-Person-Syndrom (SPS) und insulinabhängiger Diabetes mellitus. Diese Erkrankungen werden als GAD-Antikörper-Spektrum-Störungen (GAD-SD) zusammengefasst3).
Es gibt zwei Isoformen von GAD: GAD67 und GAD65. Während GAD67 im gesamten Zytoplasma verteilt ist, haftet GAD65 an der Membran synaptischer Vesikel und ist in Nervenendigungen lokalisiert. GAD65 wird durch das GAD2-Gen (Chromosom 10p12.1) kodiert und ist für die schnelle Synthese von GABA verantwortlich, die für die synaptische Übertragung erforderlich ist2).
Die Positivitätsrate von Anti-GAD-Antikörpern beträgt in der Allgemeinbevölkerung 1,7 % und bei neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes-Patienten 3,7–4,7 % (ADOPT-Studie). Bei Typ-1-Diabetes-Patienten werden bei etwa 80 % und bei SPS-Patienten bei etwa 60 % hohe Anti-GAD-Antikörpertiter nachgewiesen3). Die Prävalenz von SPS wird auf 1–2 pro 1 Million Menschen geschätzt2).
Bei Patienten mit positiven Anti-GAD-Antikörpern wurden folgende neuroophthalmologische Befunde berichtet.
GAD wird auch in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert. Etwa 80 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes sind Anti-GAD-Antikörper-positiv, und 30–60 % der Patienten mit GAD-SD haben einen begleitenden Typ-1-Diabetes3). Allerdings ist die Komorbidität von SPS bei Typ-1-Diabetes-Patienten mit etwa 1 von 10.000 selten.
Die neuroophthalmologischen Symptome des Anti-GAD-Antikörper-Syndroms sind vielfältig.
Zu den SPS-bedingten systemischen Symptomen gehören Muskelsteifheit in Rumpf und Gliedmaßen, schmerzhafte Muskelkrämpfe und Gangstörungen4).
Nystagmus
Downbeat-Nystagmus (DBN): Wird bei SPS-Patienten zusammen mit verschwommenem Sehen berichtet. Es ist die häufigste Nystagmusform.
Blickrichtungsnystagmus und Rebound-Nystagmus: Nystagmus, der durch horizontale Blickbewegungen ausgelöst wird.
Periodisch alternierender Nystagmus (PAN): Wird bei Patienten mit subakuter zerebellärer Ataxie berichtet.
Beidseitiger horizontaler Rucknystagmus: mit Verlust vertikaler Sakkaden.
Augenmuskellähmung und Retinopathie
Beidseitige Augenmuskellähmung: Bei Patienten mit gemischtem Thymom wurde ein nahezu vollständiger Verlust der horizontalen und vertikalen Augenbewegungen berichtet.
Störung des vestibulookulären Reflexes (VOR): Beeinträchtigung des beidseitigen horizontalen VOR und verlängerter VOR.
Autoimmune Retinopathie: Bei SPS-Patienten wurde eine Degeneration der inneren und äußeren plexiformen Schicht berichtet.
Opsoklonus: Zusätzlich zum Downbeat-Nystagmus treten multidirektionale ruckartige Augenbewegungen auf.
Nystagmus (insbesondere nach unten gerichteter Nystagmus) und Doppeltsehen sind typisch. Nystagmus tritt sowohl bei SPS als auch bei zerebellärer Ataxie auf und verursacht eine Verschwommenheit des Sehens (Oszillopsie).
Die Ätiologie des Anti-GAD-Antikörper-Syndroms ist nicht vollständig geklärt, wird aber mit autoimmunen oder paraneoplastischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.
Bei SPS werden die folgenden drei Subtypen unterschieden4).
In einer Studie mit 20 SPS-Patienten wiesen 75% begleitende Autoimmunerkrankungen auf (11 mit Hypothyreose, 7 mit IDDM, 2 mit Myasthenia gravis, 2 mit Sjögren-Syndrom usw.)5).
Darüber hinaus wiesen 95 % (19/20 Fälle) serologische Hinweise auf eine Glutensensitivität auf, und bei 30 % wurde Zöliakie bestätigt 5).
Die Diagnose des Anti-GAD-Antikörper-Syndroms wird durch die Kombination von klinischen Symptomen, prädisponierenden Risikofaktoren und Ergebnissen klinischer Tests gestellt.
Die 2023 von Nicholas H et al. vorgeschlagenen neuen Diagnosekriterien umfassen die folgenden 5 Punkte 2).
| Kriterium | Inhalt |
|---|---|
| Klinische Symptome | Steifheit des Rumpfes und der Gliedmaßen oder durch Geräusche, sensorische Reize oder Emotionen ausgelöste Krämpfe |
| Klinische Zeichen | Muskelhypertonie, synchrone Steifheit der paraspinalen Muskulatur und des Musculus rectus abdominis, lumbale Hyperlordose |
| Serumbefund | Hohe Titer von Anti-GAD65-Antikörpern (Serum/CSF) oder Anti-GlyR/Anti-Amphiphysin-Antikörper |
Die elektrophysiologischen Befunde (fehlende Entspannung der paraspinalen Muskulatur im EMG, übermäßige Reaktion auf akustische Reize, gleichzeitige Kontraktion antagonistischer Muskeln) werden zusammen mit der Ausschlussdiagnose umfassend beurteilt.
Bei Erkrankungen, die Augenbewegungsstörungen und Doppeltsehen verursachen, ist die Abgrenzung zu Myasthenia gravis, Wernicke-Enzephalopathie, progressiver supranukleärer Blickparese und Multipler Sklerose wichtig.
Die Behandlung des Anti-GAD-Antikörper-Syndroms kombiniert symptomatische und immunmodulatorische Therapien. Eine kurative Behandlung existiert nicht.
Symptomatische Therapie
Benzodiazepine: Sie verstärken GABAerge Bahnen und bilden die Grundlage der symptomatischen Therapie von SPS 2).
Baclofen: GABA_B-Agonist. Kann bei vertikalem Nystagmus und periodisch wechselndem Nystagmus sehr wirksam sein. Verschreibungsbeispiel: Gabalon-Tabletten (5 mg) 3–6 Tabletten/Tag, verteilt auf 1–3 Einzeldosen.
Dantrolen, Tizanidin: Werden als Muskelrelaxanzien eingesetzt 5).
Gabapentin: Es wird eine zusätzliche symptomatische Linderung erwartet 5).
Prismenbrille: Wird zur Reduktion des oszillierenden Sehens bei lageabhängigem Nystagmus eingesetzt.
Immunmodulatorische Therapie
IVIG: Am weitesten verbreitet und nachweislich wirksam 2). Eine hohe Dosis von 0,4 g/kg über 7 Tage wird als wirksam berichtet 2).
Plasmapherese: Ziel ist die Entfernung pathogener Anti-GAD-Antikörper.
Steroid-Pulstherapie: Methylprednisolon 500 mg/Tag × 6 Tage3).
Rituximab: Wird als Alternative bei IVIG-Unverträglichkeit in Betracht gezogen2).
Mycophenolatmofetil: Wird als orales Immunsuppressivum zur Langzeittherapie eingesetzt5).
Yang et al. (2025) berichteten über einen Patienten mit Anti-GAD65-Antikörper-assoziierter SPS und APS-2, der zusätzlich IVIG (0,4 g/kg × 7 Tage) erhielt. Am 3. Tag verschwanden die Bauchmuskelkrämpfe, am 7. Tag besserte sich die Rumpfsteifigkeit deutlich2). Bei der Nachuntersuchung nach einem Monat trat kein Rückfall der Symptome auf.
Andererseits berichteten Hadjivassiliou et al. (2021) in einer Serie von 20 SPS-Fällen, dass die langfristige Wirksamkeit von IVIG begrenzt war (bei 9 Patienten angewendet, nur einer zeigte langfristigen Nutzen). Orales Immunsuppressivum (Mycophenolatmofetil) erwies sich als wirksamer5).
Baclofen (GABA_B-Agonist) kann bei vertikalem Nystagmus, periodisch-alternierendem Nystagmus und eingestreuten ruckartigen Augenbewegungen sehr wirksam sein. Ein Verschreibungsbeispiel ist Gabaron-Tabletten (5 mg) 3–6 Tabletten pro Tag. Auch der Einsatz von Prismenbrillen zur Reduktion von Oszillopsien wird versucht.
Für den Mechanismus, durch den Anti-GAD-Antikörper die GABAerge Signalübertragung hemmen, werden hauptsächlich zwei Theorien vorgeschlagen.
Die Theorie besagt, dass Anti-GAD-Antikörper das GAD-Enzym angreifen und die Synthese von GABA im zentralen Nervensystem (ZNS) hemmen. Die Aktivität von Anti-GAD-IgG in vitro unterstützt diesen Mechanismus.
Die Theorie besagt, dass Anti-GAD-Antikörper die GABA-Freisetzung aus synaptischen Vesikeln blockieren. Studien an GAD65-defizienten Mäusen zeigten, dass die GABA-Freisetzung bei niedriger Stimulationsfrequenz aufrechterhalten wird, jedoch bei anhaltender Stimulation ein Defekt der GABA-Freisetzung offensichtlich wird. Dies deutet darauf hin, dass das Fehlen von GAD65 die Rekrutierung und Wiederauffüllung synaptischer Vesikel in Zeiten hohen Neurotransmitterumsatzes beeinträchtigt.
Anti-GAD-Antikörper erkennen bei Typ-1-Diabetes und SPS unterschiedliche Epitope 3).
Dieser Unterschied im Erkennungsmuster wird als einer der Gründe dafür angesehen, dass trotz gleicher Anti-GAD-Antikörper unterschiedliche klinische Bilder auftreten.
Die gesamte Ausgabe des Kleinhirns ist inhibitorisch. Eine immunologisch bedingte Schädigung des Kleinhirns führt zu einer Störung dieser inhibitorischen Ausgaberegulation und bewirkt einen Übererregungszustand des ZNS5). Bei immunologisch bedingter Kleinhirnataxie ist diese Übererregung ausgeprägter als bei hereditären oder degenerativen Formen und äußert sich klinisch als Steifheit/Krämpfe bei SPS oder als kortikaler Myoklonus.
Das Kleinhirn enthält zahlreiche GABAerge Neuronen (Purkinje-Zellen, Golgi-Zellen). Eine durch Anti-GAD-Antikörper verursachte Störung der GABA-Produktion und -Freisetzung wirkt sich selektiv auf diese Zellen aus und führt zu Kleinhirnatrophie und Augenbewegungsstörungen.
Hadjivassiliou et al. (2021) fanden bei 19 von 20 SPS-Patienten (95%) serologische Hinweise auf eine Glutensensitivität und bestätigten bei 6 Patienten eine Zöliakie. Durch eine glutenfreie Ernährung (GFD) verbesserten sich 12/19 Patienten, und 7 Patienten konnten langfristig allein mit GFD behandelt werden 5). Es wird vermutet, dass die Glutensensitivität möglicherweise die Immunantwort bei Anti-GAD-assoziierten Erkrankungen antreibt.
Sano et al. (2025) berichteten über einen Fall von GAD-SD und Typ-1-Diabetes nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Eine abnorme Immunrekonstitution nach der Transplantation könnte eine Autoimmunreaktion ausgelöst haben. Bislang wurden 6 Fälle von GAD-SD nach HCT berichtet, mit einer Latenzzeit von 10 Monaten bis 4 Jahren 3).
Sibilla et al. (2025) berichteten über den ersten Fall einer Koinzidenz von Anti-GAD-Antikörper-positiver SPS (Typ 1) mit einem Insulinom. Die neurologischen Symptome besserten sich nach Tumorentfernung nur teilweise und vorübergehend 4).
Efgartigimod (FcRn-Inhibitor) wurde bei Patienten mit SPS und Myasthenia gravis als wirksam berichtet und gilt als neuer Behandlungskandidat für Anti-GAD-assoziierte Erkrankungen2). Auch die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation wurde als Option für therapierefraktäre Fälle berichtet5).
