La ácido glutámico descarboxilasa (GAD) es una enzima que convierte el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central, en ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los autoanticuerpos contra esta enzima (anticuerpos anti-GAD) están implicados en muchos síndromes clínicos, incluyendo ataxia cerebelosa, síndrome de la persona rígida (SPS) y diabetes mellitus insulinodependiente. Estas enfermedades se denominan colectivamente trastornos del espectro de anticuerpos GAD (GAD-SD)3).
Existen dos isoformas de GAD: GAD67 y GAD65. GAD67 se distribuye por todo el citoplasma, mientras que GAD65 se adhiere a la membrana de las vesículas sinápticas y se localiza en las terminales nerviosas. GAD65 está codificada por el gen GAD2 (cromosoma 10p12.1) y es responsable de la síntesis rápida de GABA necesaria para la transmisión sináptica2).
La tasa de positividad de anticuerpos anti-GAD es del 1.7% en la población general y del 3.7–4.7% en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada (estudio ADOPT). Se encuentran títulos elevados de anticuerpos anti-GAD en aproximadamente el 80% de los pacientes con diabetes tipo 1 y en alrededor del 60% de los pacientes con SPS3). La prevalencia de SPS se estima en 1–2 por millón de personas2).
En pacientes con anticuerpos anti-GAD positivos se han reportado los siguientes hallazgos neuroftalmológicos:
GAD también se expresa en las células beta del páncreas. Aproximadamente el 80% de los pacientes con diabetes tipo 1 son positivos para anticuerpos anti-GAD, y del 30 al 60% de los pacientes con GAD-SD presentan diabetes tipo 1 concomitante3). Sin embargo, entre los pacientes con diabetes tipo 1, solo aproximadamente 1 de cada 10,000 desarrolla SPS, lo cual es raro.
Los síntomas neuroftalmológicos del síndrome de anticuerpos anti-GAD son diversos.
Los síntomas sistémicos relacionados con SPS incluyen rigidez muscular del tronco y extremidades, espasmos musculares dolorosos y trastorno de la marcha4).
Nistagmo
Nistagmo descendente (DBN): Reportado en pacientes con SPS junto con oscilopsia. Es el tipo de nistagmo más representativo.
Nistagmo evocado por la mirada y nistagmo de rebote: Nistagmo inducido por la mirada horizontal.
Nistagmo periódico alternante (PAN): Reportado en pacientes con ataxia cerebelosa subaguda.
Nistagmo de sacudida rotatorio horizontal bilateral: Acompañado de pérdida de sacadas verticales.
Oftalmoplejía y retinopatía
Oftalmoplejía bilateral: En un caso con timoma mixto, los movimientos oculares horizontales y hacia arriba estaban casi completamente perdidos.
Alteración del reflejo vestíbulo-ocular (RVO): Alteración del RVO horizontal bilateral o RVO prolongado.
Retinopatía autoinmune: Se ha reportado degeneración de las capas plexiformes interna y externa en pacientes con SPS.
Opsoclono: Movimientos oculares sacádicos multidireccionales además de nistagmo descendente.
La etiología del síndrome de anticuerpos anti-GAD no se comprende completamente, pero se cree que está relacionada con afecciones autoinmunes o paraneoplásicas.
El SPS presenta los siguientes tres subtipos 4).
En un informe de 20 pacientes con SPS, el 75% presentaba otras enfermedades autoinmunes (hipotiroidismo en 11, IDDM en 7, miastenia gravis en 2, síndrome de Sjögren en 2, etc.) 5).
Además, el 95% (19/20) tenía evidencia serológica de sensibilidad al gluten, y el 30% tenía enfermedad celíaca confirmada 5).
El diagnóstico del síndrome de anticuerpos anti-GAD se realiza combinando los síntomas clínicos, los factores de riesgo predisponentes y los resultados de las pruebas de laboratorio.
Los nuevos criterios diagnósticos propuestos por Nicholas H et al. en 2023 constan de los siguientes cinco ítems2).
| Ítem | Descripción |
|---|---|
| Síntomas clínicos | Rigidez del tronco y extremidades, o espasmos provocados por sonido, sensación o emoción |
| Signos clínicos | Aumento del tono muscular, rigidez sincrónica de los músculos paraespinales y recto abdominal, hiperlordosis lumbar |
| Hallazgos séricos | Anticuerpos anti-GAD65 de alto título (suero/LCR), o anticuerpos anti-GlyR/anti-amphiphysin |
Los hallazgos electrofisiológicos (EMG que muestra relajación incompleta de los músculos paraespinales, respuesta exagerada a estímulos sonoros, co-contracción de músculos antagonistas) y el diagnóstico de exclusión se añaden para una evaluación integral.
Las enfermedades que cursan con trastornos del movimiento ocular y diplopía que requieren diferenciación incluyen miastenia gravis, encefalopatía de Wernicke, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis múltiple.
El tratamiento del síndrome de anticuerpos anti-GAD combina terapia sintomática e inmunomoduladora. No existe un tratamiento curativo.
Terapia sintomática
Benzodiazepinas: Potencian las vías GABAérgicas y constituyen la base del tratamiento sintomático del SPS2).
Baclofeno: Agonista GABA_B. Puede ser muy eficaz para el nistagmo vertical y el nistagmo alternante periódico. Ejemplo de prescripción: comprimidos de Gabalon (5 mg) 3–6 comprimidos/día, divididos en 1–3 dosis.
Dantroleno y tizanidina: Se utilizan como relajantes musculares en combinación5).
Gabapentina: Se espera que proporcione un alivio adicional de los síntomas5).
Gafas de prisma: Se usan para reducir la oscilopsia causada por nistagmo dependiente de la posición ocular.
Terapia inmunomoduladora
IVIG: La más utilizada y con eficacia demostrada 2). Se reporta efectiva a dosis altas de 0.4 g/kg × 7 días 2).
Plasmaféresis: Dirigida a eliminar anticuerpos anti-GAD patogénicos.
Terapia de pulso con esteroides: Metilprednisolona 500 mg/día × 6 días 3).
Rituximab: Considerado como alternativa en casos de intolerancia a IVIG 2).
Micofenolato de mofetilo: Se utiliza como inmunosupresor oral para el manejo a largo plazo5).
Yang et al. (2025) informaron que un paciente con SPS relacionado con anticuerpos anti-GAD65 complicado con APS-2 recibió IVIG adicional (0,4 g/kg × 7 días), con desaparición de los espasmos musculares abdominales al día 3 y mejora notable de la rigidez del tronco al día 72). No se observó recurrencia de los síntomas en el seguimiento al mes.
Por otro lado, Hadjivassiliou et al. (2021) informaron una eficacia a largo plazo limitada de IVIG en 20 casos de SPS (usado en 9 casos, eficacia a largo plazo en solo 1 caso). Se informó que los inmunosupresores orales (micofenolato de mofetilo) fueron más efectivos5).
El baclofeno (agonista GABA_B) puede ser muy eficaz para el nistagmo vertical, el nistagmo periódico alternante y las intrusiones sacádicas superpuestas. Un ejemplo de prescripción es Gabalon comprimidos (5 mg) 3–6 comprimidos/día. También se pueden probar gafas de prisma para reducir la oscilopsia.
Se han propuesto dos teorías principales sobre el mecanismo por el cual los anticuerpos anti-GAD inhiben las vías GABAérgicas.
Una teoría es que los anticuerpos anti-GAD atacan a la enzima GAD, inhibiendo la síntesis de GABA en el sistema nervioso central (SNC). La actividad de la IgG anti-GAD in vitro respalda este mecanismo.
La teoría es que los anticuerpos anti-GAD interfieren con la liberación de GABA de las vesículas sinápticas. Estudios en ratones deficientes en GAD65 mostraron que la liberación de GABA se mantiene bajo estimulación de baja frecuencia, pero los defectos en la liberación de GABA se vuelven evidentes bajo estimulación sostenida. Esto sugiere que la falta de GAD65 perjudica la movilización y reposición de las vesículas sinápticas durante períodos de alto recambio de neurotransmisores.
Los anticuerpos anti-GAD reconocen diferentes epítopos en la diabetes tipo 1 y el SPS3).
Se cree que esta diferencia en los patrones de reconocimiento es una de las razones por las que el mismo anticuerpo anti-GAD presenta diferentes cuadros clínicos.
Todas las salidas del cerebelo son inhibitorias. El daño cerebeloso por mecanismos inmunológicos altera esta regulación de la salida inhibitoria, provocando un estado de hiperexcitabilidad del SNC 5). En la ataxia cerebelosa inmunomediada, esta hiperexcitabilidad es más pronunciada que en las formas hereditarias o degenerativas, manifestándose clínicamente como rigidez y espasmos en el SPS y mioclonías corticales.
El cerebelo es rico en neuronas GABAérgicas (células de Purkinje, células de Golgi). La alteración de la producción y liberación de GABA por los anticuerpos anti-GAD afecta selectivamente a estas células, causando atrofia cerebelosa y disfunción oculomotora.
Hadjivassiliou et al. (2021) encontraron evidencia serológica de sensibilidad al gluten en 19 de 20 pacientes con SPS (95%) y confirmaron enfermedad celíaca en 6 pacientes. La dieta sin gluten (DSG) mejoró los síntomas en 12/19 pacientes, y 7 pacientes lograron un manejo a largo plazo solo con DSG 5). Se ha sugerido que la sensibilidad al gluten podría impulsar la respuesta inmune en enfermedades relacionadas con anti-GAD.
Sano et al. (2025) reportaron un caso de GAD-SD y diabetes tipo 1 después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. La reconstitución inmune anormal después del trasplante pudo haber desencadenado una reacción autoinmune. Hasta la fecha, se han reportado 6 casos de GAD-SD después de HCT, con un inicio que varía de 10 meses a 4 años3).
Sibilla et al. (2025) reportaron el primer caso de insulinoma que complica un SPS (tipo 1) con anticuerpos anti-GAD positivos. Los síntomas neurológicos mejoraron parcial y transitoriamente tras la extirpación del tumor4).
Se ha informado que efgartigimod (inhibidor de FcRn) es eficaz en pacientes con SPS y miastenia gravis, y está atrayendo la atención como un nuevo candidato terapéutico para enfermedades relacionadas con anti-GAD2). El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas también se ha informado como una opción para casos refractarios5).
