إنزيم نازعة كربوكسيل الغلوتامات (GAD) هو إنزيم يحول الغلوتامات، وهو الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي، إلى حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA). تشارك الأجسام المضادة الذاتية ضد هذا الإنزيم (الأجسام المضادة لـ GAD) في العديد من المتلازمات السريرية مثل رنح المخيخ، ومتلازمة الشخص المتيبس (SPS)، ومرض السكري المعتمد على الأنسولين. تُعرف هذه المجموعة من الأمراض مجتمعة باسم اضطرابات طيف الأجسام المضادة لـ GAD (GAD-SD) 3).
يوجد اثنان من الأشكال الإسوية لـ GAD: GAD67 و GAD65. بينما يتوزع GAD67 في جميع أنحاء السيتوبلازم، يرتبط GAD65 بغشاء الحويصلات المشبكية ويتمركز في النهايات العصبية. يُرمز GAD65 بواسطة جين GAD2 (الكروموسوم 10p12.1) وهو مسؤول عن التوليف السريع لـ GABA اللازم للنقل المشبكي 2).
يُقدر معدل إيجابية الأجسام المضادة لـ GAD بنسبة 1.7% في عموم السكان، و3.7-4.7% في مرضى السكري من النوع 2 المشخصين حديثًا (دراسة ADOPT). في مرضى السكري من النوع 1، توجد مستويات مرتفعة من الأجسام المضادة لـ GAD في حوالي 80%، وفي مرضى متلازمة الشخص المتيبس (SPS) في حوالي 60% 3). يُقدر معدل انتشار متلازمة الشخص المتيبس بحالة إلى حالتين لكل مليون شخص 2).
في المرضى الذين لديهم أجسام مضادة لـ GAD، تم الإبلاغ عن النتائج العصبية العينية التالية.
يتم التعبير عن GAD أيضًا في خلايا بيتا في البنكرياس. حوالي 80% من مرضى السكري من النوع 1 لديهم أجسام مضادة إيجابية لـ GAD، و30-60% من مرضى GAD-SD يعانون من داء السكري من النوع 1 المصاحب3). ومع ذلك، فإن حدوث SPS لدى مرضى السكري من النوع 1 نادر، حيث يحدث في حوالي 1 من كل 10,000 شخص.
تتنوع الأعراض العصبية العينية لمتلازمة الأجسام المضادة لـ GAD.
تشمل الأعراض الجهازية المرتبطة بمتلازمة الشخص المتيبس (SPS) تصلب العضلات في الجذع والأطراف، وتشنجات عضلية مؤلمة، واضطراب المشي 4).
الرأرأة
الرأرأة السفلية (DBN): يتم الإبلاغ عنها مع اهتزاز الرؤية لدى مرضى SPS. وهي أكثر أنواع الرأرأة تمثيلاً.
الرأرأة المستحثة بالنظر والرأرأة الارتدادية: رأرأة تُستحث بالنظر الأفقي.
الرأرأة الدورية المتناوبة (PAN): تم الإبلاغ عنها لدى مرضى الرنح المخيخي تحت الحاد.
رأرأة اندفاعية أفقية دورانية ثنائية: مصحوبة بفقدان الرمشات العمودية.
شلل العضلات العينية واعتلال الشبكية
شلل العضلات العينية الثنائي: تم الإبلاغ عن فقدان شبه كامل لحركات العين الأفقية والعلوية في حالات مصحوبة بورم الغدة الصعترية المختلط.
اضطراب المنعكس الدهليزي العيني (VOR): اضطراب في المنعكس الدهليزي العيني الأفقي الثنائي أو إطالة زمنه.
اعتلال الشبكية المناعي الذاتي: تم الإبلاغ عن تنكس في الطبقتين الضفيريتين الداخلية والخارجية لدى مرضى SPS.
الرأرأة الرمعية (أوبسوكلونوس): ظهور حركات عينية اندفاعية متعددة الاتجاهات بالإضافة إلى الرأرأة السفلية.
لم يتم فهم سبب متلازمة الأجسام المضادة لـ GAD بشكل كامل، لكن يُعتقد أنها مرتبطة بحالات مناعية ذاتية أو أورام مصاحبة.
توجد ثلاثة أنواع فرعية لمتلازمة الشخص المتيبس 4).
في تقرير شمل 20 مريضًا بـ SPS، كان 75% منهم يعانون من أمراض مناعة ذاتية أخرى (قصور الغدة الدرقية في 11 حالة، داء السكري من النوع الأول في 7 حالات، الوهن العضلي الوبيل في حالتين، متلازمة شوغرن في حالتين، إلخ)5).
علاوة على ذلك، تم العثور على دليل مصلي لحساسية الغلوتين في 95% (19/20) من الحالات، وتم تأكيد مرض السيلياك في 30%5).
يتم تشخيص متلازمة الأجسام المضادة لـ GAD من خلال الجمع بين الأعراض السريرية وعوامل الخطر المؤهبة ونتائج الفحوصات المخبرية.
تتكون معايير التشخيص الجديدة التي اقترحها نيكولاس إتش وآخرون في عام 2023 من العناصر الخمسة التالية2).
| العنصر | المحتوى |
|---|---|
| الأعراض السريرية | تيبس الجذع والأطراف، أو تشنجات تثيرها الأصوات أو الأحاسيس أو العواطف |
| العلامات السريرية | فرط توتر العضلات، تصلب متزامن في العضلات المجاورة للفقرات والعضلة المستقيمة البطنية، تقوس قطني |
| النتائج المصلية | أجسام مضادة عالية العيار ضد GAD65 (مصل/سائل دماغي شوكي)، أو أجسام مضادة ضد GlyR/amphiphysin |
يتم التقييم الشامل من خلال النتائج الفيزيولوجية الكهربائية (عدم استرخاء العضلات المجاورة للفقرات في تخطيط كهربية العضلات، فرط الاستجابة للمنبهات الصوتية، تقلص متزامن للعضلات المتضادة) والتشخيص الاستبعادي.
من المهم التفريق بين اضطرابات حركة العين والشفع وأمراض مثل الوهن العضلي الوبيل، واعتلال فيرنيك الدماغي، والشلل فوق النووي المترقي، والتصلب المتعدد.
يعتمد علاج متلازمة الأجسام المضادة لـ GAD على مزيج من العلاج العرضي والعلاج المناعي. لا يوجد علاج جذري.
العلاج العرضي
البنزوديازيبينات: تعزز المسارات الجاباوية (GABAergic) وتشكل أساس العلاج العرضي لمتلازمة الشخص المتيبس (SPS) 2).
باكْلوفين: ناهض لمستقبلات GABA_B. قد يكون فعالاً بشكل ملحوظ في الرأرأة العمودية والرأرأة الدورية متغيرة الاتجاه. مثال على الوصفة: أقراص جابالون (5 مجم) 3-6 أقراص/يوم، مقسمة على 1-3 جرعات.
دانترولين وتيزانيدين: يُستخدمان كمرخيات للعضلات 5).
جابابنتين: يُتوقع أن يكون له تأثير إضافي في تخفيف الأعراض 5).
نظارات المنشور: تستخدم لتقليل الرؤية المهتزة الناتجة عن الرأرأة المرتبطة بوضعية العين.
العلاج المناعي المعدل
الغلوبيولين المناعي الوريدي: الأكثر استخدامًا وفعالية مثبتة 2). الجرعة العالية 0.4 غ/كغ × 7 أيام فعالة كما ورد 2).
تبادل البلازما: يهدف إلى إزالة الأجسام المضادة المرضية المضادة لـ GAD.
العلاج النبضي بالستيرويد: ميثيل بريدنيزولون 500 ملغ/يوم × 6 أيام 3).
ريتوكسيماب: يُعتبر بديلاً في حالات عدم تحمل الغلوبيولين المناعي الوريدي 2).
ميكوفينولات موفيتيل: يستخدم كدواء مثبط للمناعة عن طريق الفم للإدارة طويلة الأمد5).
ذكر يانغ وآخرون (2025) أن إعطاء IVIG (0.4 جم/كجم × 7 أيام) لمريض SPS المرتبط بأجسام مضادة لـ GAD65 والمصاب بـ APS-2 أدى إلى اختفاء تشنجات البطن في اليوم الثالث وتحسن ملحوظ في تصلب الجذع في اليوم السابع 2). لم يلاحظ أي انتكاسة للأعراض خلال متابعة بعد شهر واحد.
من ناحية أخرى، في تقرير هادجيفاسيليو وآخرون (2021) عن 20 حالة من متلازمة الشخص المتيبس، كانت الفعالية طويلة المدى للغلوبولين المناعي الوريدي محدودة (استخدم في 9 حالات، وفعال طويل المدى في حالة واحدة فقط). وقد ورد أن مثبطات المناعة الفموية (ميكوفينولات موفيتيل) كانت أكثر فعالية5).
قد يكون الباكلوفين (ناهض مستقبلات GABA_B) فعالاً جداً في علاج الرأرأة العمودية، والرأرأة الدورية المتغيرة الاتجاه، والحركات العينية الاندفاعية المختلطة. مثال على الوصفة: أقراص جابالون (5 ملغ) 3-6 أقراص/يوم. كما يمكن تجربة تقليل الرؤية المهتزة باستخدام النظارات المنشورية.
هناك نظريتان رئيسيتان مقترحتان لآلية تثبيط الأجسام المضادة لـ GAD للمسارات GABAergic.
تقترح هذه النظرية أن الأجسام المضادة لـ GAD تهاجم إنزيم GAD، مما يثبط تخليق GABA في الجهاز العصبي المركزي. يدعم نشاط IgG المضاد لـ GAD في المختبر هذه الآلية.
تقول النظرية إن الأجسام المضادة لـ GAD تمنع إفراز GABA من الحويصلات المشبكية. في دراسات الفئران التي تعاني من نقص GAD65، استمر إفراز GABA عند التحفيز منخفض التردد، لكنه ظهر عيب في إفراز GABA تحت التحفيز المستمر. يشير هذا إلى أن نقص GAD65 يضعف تعبئة وتجديد الحويصلات المشبكية في أوقات ارتفاع معدل دوران الناقل العصبي.
تتعرف الأجسام المضادة لـ GAD على حاتمات مختلفة في داء السكري من النوع الأول ومتلازمة الشخص المتيبس 3).
يُعتقد أن هذا الاختلاف في نمط التعرف هو أحد الأسباب التي تجعل نفس الأجسام المضادة لـ GAD تظهر صورًا سريرية مختلفة.
جميع مخرجات المخيخ مثبطة. يؤدي تلف المخيخ الناتج عن آلية مناعية إلى اضطراب في تنظيم هذا النقل المثبط، مما يسبب حالة فرط استثارة في الجهاز العصبي المركزي 5). في الرنح المخيخي المناعي، يكون فرط الاستثارة هذا أكثر وضوحًا منه في الأنواع الوراثية والتنكسية، ويتجلى سريريًا على شكل تصلب وتشنجات في متلازمة الشخص المتيبس ورمع العضل القشري.
يحتوي المخيخ على وفرة من الخلايا العصبية GABAergic (خلايا بركنجي وخلايا غولجي). يؤدي ضعف إنتاج وإفراز GABA الناتج عن الأجسام المضادة لـ GAD إلى التأثير بشكل انتقائي على هذه الخلايا، مما يسبب ضمور المخيخ واضطرابات حركة العين.
وجد هادجيفاسيليو وآخرون (2021) أدلة مصلية لحساسية الغلوتين في 19 من 20 مريضًا (95%) مصابًا بمتلازمة الشخص المتيبس (SPS)، وأكدوا وجود مرض السيلياك في 6 حالات. تحسنت 12/19 حالة باتباع نظام غذائي خالٍ من الغلوتين (GFD)، وتمكن 7 حالات من الإدارة طويلة المدى باستخدام GFD وحده 5). يُقترح أن حساسية الغلوتين قد تقود الاستجابة المناعية للأمراض المرتبطة بـ GAD.
أبلغ سانو وآخرون (2025) عن حالة إصابة بمتلازمة GAD-SD وداء السكري من النوع الأول بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. قد يكون الشذوذ في إعادة بناء المناعة بعد الزرع قد أثار استجابة مناعية ذاتية. تم الإبلاغ عن 6 حالات من GAD-SD بعد HCT حتى الآن، وتتراوح الفترة حتى ظهور الأعراض من 10 أشهر إلى 4 سنوات 3).
أبلغ سيبيلا وآخرون (2025) عن أول حالة ترافق فيها SPS (النوع 1) إيجابي الأجسام المضادة لـ GAD مع ورم الأنسولين. كان تحسن الأعراض العصبية بعد استئصال الورم جزئيًا ومؤقتًا 4).
تم الإبلاغ عن فعالية efgartigimod (مثبط FcRn) في حالات ترافق SPS مع الوهن العضلي الوبيل، ويُعتبر مرشحًا علاجيًا جديدًا للأمراض المرتبطة بـ GAD 2). كما تم الإبلاغ عن زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتي كخيار للحالات المقاومة للعلاج 5).
