眼震
下向性眼振（DBN）：SPS患者報告伴有視野晃動。是最具代表性的眼振類型。
注視誘發眼振與反彈眼振：水平注視誘發的眼振。
週期性交替性眼振（PAN）：在亞急性小腦性共濟失調患者中報告。
雙側水平旋轉性急跳性眼振：伴有垂直掃視消失。
抗GAD抗體症候群之神經眼科臨床表現
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 抗GAD抗體症候群的神經眼科臨床表現
Section titled “1. 抗GAD抗體症候群的神經眼科臨床表現”穀胺酸脫羧酶（GAD）是將中樞神經系統主要興奮性神經傳導物質穀胺酸轉化為γ-胺基丁酸（GABA）的酶。針對此酶的自身抗體（抗GAD抗體）參與多種臨床症候群，包括小腦性共濟失調、僵硬人症候群（SPS）和胰島素依賴型糖尿病。這些疾病統稱為GAD抗體譜系障礙（GAD-SD）3)。
GAD有兩種亞型：GAD67和GAD65。GAD67分布於整個細胞質，而GAD65附著於突觸小泡膜並定位於神經末梢。GAD65由GAD2基因（染色體10p12.1）編碼，負責突觸傳遞所需GABA的快速合成2)。
抗GAD抗體陽性率在一般族群中為1.7%，在新診斷第2型糖尿病患者中為3.7%–4.7%（ADOPT研究）。約80%的第1型糖尿病患者和約60%的SPS患者存在高滴度抗GAD抗體3)。SPS的盛行率估計為每百萬人1–2例2)。
在抗GAD抗體陽性患者中，已報告以下神經眼科表現：
Q
抗GAD抗體與第1型糖尿病之間有什麼關係？
A
GAD也在胰臟β細胞中表現。約80%的第1型糖尿病患者抗GAD抗體陽性，30–60%的GAD-SD患者合併第1型糖尿病3)。然而，第1型糖尿病患者中合併SPS的比例約為萬分之一，相當罕見。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”抗GAD抗體症候群的神經眼科症狀多樣。
SPS相關的全身症狀包括軀幹和四肢肌肉僵硬、疼痛性肌肉痙攣、步態障礙4)。
臨床所見（醫師檢查時確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”眼肌麻痺與視網膜病變
雙側眼肌麻痺：在混合型胸腺瘤病例中，水平和向上眼球運動幾乎完全消失。
前庭動眼反射（VOR）障礙：雙側水平方向VOR障礙或VOR延遲。
自體免疫性視網膜病變：SPS患者中已報告內網狀層和外網狀層變性。
視性眼陣攣：除下向性眼震外，出現多方向衝動性眼球運動。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”抗GAD抗體症候群的病因尚未完全闡明，但認為與自體免疫性或副腫瘤性病變有關。
SPS的亞型分類
Section titled “SPS的亞型分類”SPS存在以下三種亞型4)。
- 第1型（自體免疫性）：最常見。60%～80%抗GAD65抗體陽性。常合併其他自體免疫性疾病（如第1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、惡性貧血等）。
- 第2型（腫瘤伴隨性）：佔總數不到10%。與抗amphiphysin抗體相關，常見於乳癌。
- 第3型（特發性）：血清陰性。
誘因與相關因子
Section titled “誘因與相關因子”- 感染：單純疱疹病毒（HSV）可能誘發自體免疫性腦炎。在單純疱疹病毒相關病例中，免疫治療比抗病毒治療更有效，顯示自體抗體產生而非病毒活動本身是直接誘因。
- 惡性腫瘤：已報告與畸胎瘤、小細胞肺癌、胸腺瘤相關。
- 免疫檢查點抑制劑：有藥物誘導的抗GAD相關自體免疫性腦炎的報告。
- 造血幹細胞移植後：已有6例同種異體HCT後發生GAD-SD的報告，發病時間為10個月至4年3)。
合併的自體免疫疾病
Section titled “合併的自體免疫疾病”一項針對20例SPS患者的報告顯示，75%合併其他自體免疫疾病（甲狀腺功能低下症11例、IDDM 7例、重症肌無力2例、修格連氏症候群2例等）5)。
此外，95%（19/20例）有麩質敏感的血清學證據，30%確診為乳糜瀉5)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”抗GAD抗體症候群的診斷需綜合臨床症狀、易感風險因子及實驗室檢查結果。
抗GAD抗體的檢測
Section titled “抗GAD抗體的檢測”- 血清檢查：以ELISA法測定抗GAD抗體效價。SPS患者通常呈現高力價，顯著超過1,000 U/mL。
- 腦脊髓液（CSF）檢查：確認鞘內抗體產生。SPS患者血清及CSF中抗GAD抗體均為陽性，而第1型糖尿病患者僅血清陽性4)。
- 間接免疫螢光細胞檢測（CBA）：用於特異性測定抗GAD65抗體效價1)。
SPS的診斷標準
Section titled “SPS的診斷標準”2023年Nicholas H等人提出的新診斷標準包括以下5個項目2)。
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 臨床症狀 | 軀幹和四肢僵硬，或由聲音、感覺、情緒誘發的痙攣 |
| 臨床徵候 | 肌肉張力增加、脊柱旁肌與腹直肌同步僵硬、腰椎前彎變形 |
| 血清學發現 | 高力價抗GAD65抗體（血清/腦脊髓液），或抗GlyR/抗amphiphysin抗體 |
電生理學發現（EMG顯示脊柱旁肌鬆弛不全、對聲音刺激過度反應、拮抗肌同時收縮）加上排除診斷進行綜合判斷。
眼科相關檢查
Section titled “眼科相關檢查”- 眼電圖（EOG）：用於定性與定量分析小腦性眼球運動障礙。建議進行水平、垂直二維以及包含旋轉的三維記錄。
- 腦部MRI：有助於評估小腦萎縮及檢測顳葉病變（邊緣系統腦炎）1)。
- MR光譜學：檢測小腦蚓部與半球NAA/Cr比值降低。在SPS患者中，93%（14/15例）發現小腦異常5)。
需與表現眼球運動障礙及複視的疾病進行鑑別，包括重症肌無力、韋尼克腦病、進行性核上性麻痺及多發性硬化症。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”抗GAD抗體症候群的治療結合症狀治療與免疫調節治療。目前尚無根治性療法。
症狀治療
免疫調節治療
Yang等人（2025）報導，一例合併APS-2的抗GAD65抗體相關SPS患者接受IVIG（0.4 g/kg×7天）追加治療後，第3天腹部肌肉痙攣消失，第7天軀幹僵硬顯著改善2)。1個月追蹤時未見症狀復發。
另一方面，Hadjivassiliou等人（2021）對20例SPS的報告顯示，IVIG的長期有效性有限（9例使用，僅1例長期有效）。口服免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）被認為更有效5)。
Q
抗GAD抗體症候群的眼震是否有藥物治療？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”關於抗GAD抗體抑制GABA能路徑的機制，主要提出兩種學說。
直接抑制GABA生成
Section titled “直接抑制GABA生成”一種學說是抗GAD抗體攻擊GAD酶，抑制中樞神經系統（CNS）中GABA的合成。體外抗GAD IgG的活性支持此機制。
- 在SPS中：控制α運動神經元的抑制性神經元成為標靶，導致骨骼肌過度活動。
- 小腦性共濟失調：小腦中主要存在GABA能神經元（浦肯野細胞、高爾基細胞），這些細胞受損導致小腦萎縮。
抑制突觸囊泡胞吐作用
Section titled “抑制突觸囊泡胞吐作用”該理論認為抗GAD抗體干擾突觸囊泡釋放GABA。對GAD65缺陷小鼠的研究表明，低頻刺激下GABA釋放得以維持，但在持續刺激下GABA釋放缺陷變得明顯。這表明缺乏GAD65會損害神經傳遞質高週轉期間突觸囊泡的動員和補充。
表位識別差異
Section titled “表位識別差異”抗GAD抗體在1型糖尿病和SPS中識別不同的表位3)。
- 1型糖尿病：GAD65中間至C末端區域的結構表位
- SPS：N端和C端的線性及構型表位
這種辨識模式的差異被認為是同一抗GAD抗體呈現不同臨床表現的原因之一。
小腦抑制性輸出障礙
Section titled “小腦抑制性輸出障礙”小腦的所有輸出都是抑制性的。免疫機制導致的小腦損傷會破壞這種抑制性輸出的調節，引起中樞神經系統過度興奮狀態5)。免疫性小腦失調中，這種過度興奮比遺傳性或退化型更為顯著，臨床上表現為SPS的僵硬、痙攣以及皮質性肌陣攣。
Q
為什麼抗GAD抗體會影響小腦？
A
小腦富含GABA能神經元（浦肯野細胞、高爾基細胞）。抗GAD抗體導致的GABA產生和釋放障礙選擇性地影響這些細胞，引起小腦萎縮和眼球運動障礙。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”麩質敏感性與SPS的關聯
Section titled “麩質敏感性與SPS的關聯”Hadjivassiliou等人（2021）在20名SPS患者中發現19名（95%）有麩質敏感性的血清學證據，並確認6名患有乳糜瀉。無麩質飲食（GFD）改善了12/19名患者的症狀，7名患者僅靠GFD即可實現長期管理5)。提示麩質敏感性可能驅動抗GAD相關疾病的免疫反應。
造血幹細胞移植後的GAD-SD
Section titled “造血幹細胞移植後的GAD-SD”Sano等人（2025）報告了一例異基因造血幹細胞移植後發生GAD-SD和1型糖尿病的病例。移植後免疫重建異常可能引發了自體免疫反應。迄今為止，已有6例HCT後GAD-SD病例被報導，發病時間為移植後10個月至4年3)。
SPS與胰島素瘤的合併
Section titled “SPS與胰島素瘤的合併”Sibilla等人（2025）報告了首例抗GAD抗體陽性SPS（第1型）合併胰島素瘤的病例。腫瘤切除後神經症狀部分且短暫改善4)。
新治療藥物的可能性
Section titled “新治療藥物的可能性”Efgartigimod（FcRn抑制劑）已被報導對SPS和重症肌無力合併患者有效，作為抗GAD相關疾病的新治療候選藥物備受關注2)。自體造血幹細胞移植也被報導為難治性病例的一種選擇5)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Sapana T, Li W, Tian F, Yan W, Dou B, Hua S, et al. A case report of anti-GAD65 antibody-positive autoimmune encephalitis in children associated with autoimmune polyendocrine syndrome type-II and literature review. Frontiers in immunology. 2023;14:1274672. doi:10.3389/fimmu.2023.1274672. PMID:38077387; PMCID:PMC10703372.
- Yang Y, Jiang H, Yang W, Wang H, Wang M, Li X, et al. The IVIG treatment response in autoimmune polyendocrine syndromes type 2 with anti-GAD65 antibody-associated stiff person syndrome: a case report and literature review. Frontiers in immunology. 2024;15:1471115. doi:10.3389/fimmu.2024.1471115. PMID:39840065; PMCID:PMC11746041.
- Sano S, Ogura T, Takachi T, et al. Glutamic acid decarboxylase antibody-spectrum disorders and type 1 diabetes mellitus in a patient following allogenic hematopoietic cell transplantation with review of literature. Endocr J. 2025;72(3):333-340. doi:10.1507/endocrj.ej24-0457.
- Sibilla M, Beccuti G, Belcastro S, Mortara U, Parisi S, Campra D, et al. Association of type 1 stiff-person syndrome and insulinoma: a case report and narrative review. Hormones (Athens, Greece). 2025;24(3):883-890. doi:10.1007/s42000-025-00666-y. PMID:40355790; PMCID:PMC12513922.
- Hadjivassiliou M, Zis P, Sanders DS, Hoggard N, Sarrigiannis PG. Stiff Person Syndrome and Gluten Sensitivity. Nutrients. 2021;13(4). doi:10.3390/nu13041373. PMID:33923904; PMCID:PMC8073141.