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神經眼科

抗GAD抗體症候群之神經眼科臨床表現

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 抗GAD抗體症候群的神經眼科臨床表現

Section titled “1. 抗GAD抗體症候群的神經眼科臨床表現”

穀胺酸脫羧酶（GAD）是將中樞神經系統主要興奮性神經傳導物質穀胺酸轉化為γ-胺基丁酸（GABA）的酶。針對此酶的自身抗體（抗GAD抗體）參與多種臨床症候群，包括小腦性共濟失調、僵硬人症候群（SPS）和胰島素依賴型糖尿病。這些疾病統稱為GAD抗體譜系障礙（GAD-SD）3)。

GAD有兩種亞型：GAD67和GAD65。GAD67分布於整個細胞質，而GAD65附著於突觸小泡膜並定位於神經末梢。GAD65由GAD2基因（染色體10p12.1）編碼，負責突觸傳遞所需GABA的快速合成2)。

流行病學

Section titled “流行病學”

抗GAD抗體陽性率在一般族群中為1.7%，在新診斷第2型糖尿病患者中為3.7%–4.7%（ADOPT研究）。約80%的第1型糖尿病患者和約60%的SPS患者存在高滴度抗GAD抗體3)。SPS的盛行率估計為每百萬人1–2例2)。

在抗GAD抗體陽性患者中，已報告以下神經眼科表現：

Q 抗GAD抗體與第1型糖尿病之間有什麼關係？
A

GAD也在胰臟β細胞中表現。約80%的第1型糖尿病患者抗GAD抗體陽性，30–60%的GAD-SD患者合併第1型糖尿病3)。然而，第1型糖尿病患者中合併SPS的比例約為萬分之一，相當罕見。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

抗GAD抗體症候群的神經眼科症狀多樣。

  • 複視：多為水平性，可間歇性或持續性出現。
  • 視野晃動（oscillopsia）：伴隨下向性眼震，物體上下晃動。
  • 視力下降：自體免疫性視網膜病變可能導致亞急性進行性視力下降。

SPS相關的全身症狀包括軀幹和四肢肌肉僵硬、疼痛性肌肉痙攣、步態障礙4)。

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

Section titled “臨床所見（醫師檢查時確認的發現）”

眼震

下向性眼振（DBN）：SPS患者報告伴有視野晃動。是最具代表性的眼振類型。

注視誘發眼振與反彈眼振：水平注視誘發的眼振。

週期性交替性眼振（PAN）：在亞急性小腦性共濟失調患者中報告。

雙側水平旋轉性急跳性眼振：伴有垂直掃視消失。

眼肌麻痺與視網膜病變

雙側眼肌麻痺：在混合型胸腺瘤病例中，水平和向上眼球運動幾乎完全消失。

前庭動眼反射（VOR）障礙：雙側水平方向VOR障礙或VOR延遲。

自體免疫性視網膜病變：SPS患者中已報告內網狀層和外網狀層變性。

視性眼陣攣：除下向性眼震外，出現多方向衝動性眼球運動。

Q 抗GAD抗體症候群最常見的眼部症狀是什麼？
A

眼震（尤其是下向性眼震）和複視是典型表現。眼震在SPS和小腦性共濟失調中均可出現，並導致視物晃動（oscillopsia）。

3. 病因與風險因素

Section titled “3. 病因與風險因素”

抗GAD抗體症候群的病因尚未完全闡明，但認為與自體免疫性或副腫瘤性病變有關。

SPS的亞型分類

Section titled “SPS的亞型分類”

SPS存在以下三種亞型4)。

  • 第1型（自體免疫性）：最常見。60%～80%抗GAD65抗體陽性。常合併其他自體免疫性疾病（如第1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、惡性貧血等）。
  • 第2型（腫瘤伴隨性）：佔總數不到10%。與抗amphiphysin抗體相關，常見於乳癌。
  • 第3型（特發性）：血清陰性。

誘因與相關因子

Section titled “誘因與相關因子”
  • 感染：單純疱疹病毒（HSV）可能誘發自體免疫性腦炎。在單純疱疹病毒相關病例中，免疫治療比抗病毒治療更有效，顯示自體抗體產生而非病毒活動本身是直接誘因。
  • 惡性腫瘤：已報告與畸胎瘤、小細胞肺癌、胸腺瘤相關。
  • 免疫檢查點抑制劑：有藥物誘導的抗GAD相關自體免疫性腦炎的報告。
  • 造血幹細胞移植後：已有6例同種異體HCT後發生GAD-SD的報告，發病時間為10個月至4年3)。

合併的自體免疫疾病

Section titled “合併的自體免疫疾病”

一項針對20例SPS患者的報告顯示，75%合併其他自體免疫疾病（甲狀腺功能低下症11例、IDDM 7例、重症肌無力2例、修格連氏症候群2例等）5)。

此外，95%（19/20例）有麩質敏感的血清學證據，30%確診為乳糜瀉5)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

抗GAD抗體症候群的診斷需綜合臨床症狀、易感風險因子及實驗室檢查結果。

抗GAD抗體的檢測

Section titled “抗GAD抗體的檢測”
  • 血清檢查：以ELISA法測定抗GAD抗體效價。SPS患者通常呈現高力價，顯著超過1,000 U/mL。
  • 腦脊髓液（CSF）檢查：確認鞘內抗體產生。SPS患者血清及CSF中抗GAD抗體均為陽性，而第1型糖尿病患者僅血清陽性4)。
  • 間接免疫螢光細胞檢測（CBA）：用於特異性測定抗GAD65抗體效價1)。

SPS的診斷標準

Section titled “SPS的診斷標準”

2023年Nicholas H等人提出的新診斷標準包括以下5個項目2)。

項目內容
臨床症狀軀幹和四肢僵硬，或由聲音、感覺、情緒誘發的痙攣
臨床徵候肌肉張力增加、脊柱旁肌與腹直肌同步僵硬、腰椎前彎變形
血清學發現高力價抗GAD65抗體（血清/腦脊髓液），或抗GlyR/抗amphiphysin抗體

電生理學發現（EMG顯示脊柱旁肌鬆弛不全、對聲音刺激過度反應、拮抗肌同時收縮）加上排除診斷進行綜合判斷。

眼科相關檢查

Section titled “眼科相關檢查”
  • 眼電圖（EOG）：用於定性與定量分析小腦性眼球運動障礙。建議進行水平、垂直二維以及包含旋轉的三維記錄。
  • 腦部MRI：有助於評估小腦萎縮及檢測顳葉病變（邊緣系統腦炎）1)。
  • MR光譜學：檢測小腦蚓部與半球NAA/Cr比值降低。在SPS患者中，93%（14/15例）發現小腦異常5)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

需與表現眼球運動障礙及複視的疾病進行鑑別，包括重症肌無力、韋尼克腦病、進行性核上性麻痺及多發性硬化症。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

抗GAD抗體症候群的治療結合症狀治療與免疫調節治療。目前尚無根治性療法。

症狀治療

苯二氮平類藥物：增強GABA神經傳導路徑，是SPS症狀治療的基礎2)。

巴氯芬：GABA_B受體促效劑。對垂直眼震及週期性交替性眼震可能有效。處方範例：力奧來素錠（5mg）每日3-6錠，分1-3次服用。

丹曲林和替扎尼定：作為肌肉鬆弛劑合併使用5)。

加巴噴丁：預期有額外的症狀緩解效果5)。

稜鏡眼鏡：用於減輕由眼位依賴性眼震引起的視物晃動。

免疫調節治療

IVIG：最廣泛使用且已證實有效2)。高劑量0.4g/kg×7天被報導有效2)。

血漿置換療法：旨在去除致病性抗GAD抗體。

類固醇脈衝療法：甲基潑尼松龍500mg/天×6天3)。

利妥昔單抗：作為IVIG不耐受病例的替代方案2)。

嗎替麥考酚酯：作為口服免疫抑制劑用於長期管理5)。

Yang等人（2025）報導，一例合併APS-2的抗GAD65抗體相關SPS患者接受IVIG（0.4 g/kg×7天）追加治療後，第3天腹部肌肉痙攣消失，第7天軀幹僵硬顯著改善2)。1個月追蹤時未見症狀復發。

另一方面，Hadjivassiliou等人（2021）對20例SPS的報告顯示，IVIG的長期有效性有限（9例使用，僅1例長期有效）。口服免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）被認為更有效5)。

Q 抗GAD抗體症候群的眼震是否有藥物治療？
A

巴氯芬（GABA_B致效劑）對垂直眼震、週期性方向交替性眼震及疊加之掃視性眼球運動可能非常有效。處方範例：加巴隆錠（5mg）每日3-6錠。亦可嘗試稜鏡眼鏡以減輕晃動視覺。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

關於抗GAD抗體抑制GABA能路徑的機制，主要提出兩種學說。

直接抑制GABA生成

Section titled “直接抑制GABA生成”

一種學說是抗GAD抗體攻擊GAD酶，抑制中樞神經系統（CNS）中GABA的合成。體外抗GAD IgG的活性支持此機制。

  • 在SPS中：控制α運動神經元的抑制性神經元成為標靶，導致骨骼肌過度活動。
  • 小腦性共濟失調：小腦中主要存在GABA能神經元（浦肯野細胞、高爾基細胞），這些細胞受損導致小腦萎縮。

抑制突觸囊泡胞吐作用

Section titled “抑制突觸囊泡胞吐作用”

該理論認為抗GAD抗體干擾突觸囊泡釋放GABA。對GAD65缺陷小鼠的研究表明，低頻刺激下GABA釋放得以維持，但在持續刺激下GABA釋放缺陷變得明顯。這表明缺乏GAD65會損害神經傳遞質高週轉期間突觸囊泡的動員和補充。

表位識別差異

Section titled “表位識別差異”

抗GAD抗體在1型糖尿病和SPS中識別不同的表位3)。

  • 1型糖尿病：GAD65中間至C末端區域的結構表位
  • SPS：N端和C端的線性及構型表位

這種辨識模式的差異被認為是同一抗GAD抗體呈現不同臨床表現的原因之一。

小腦抑制性輸出障礙

Section titled “小腦抑制性輸出障礙”

小腦的所有輸出都是抑制性的。免疫機制導致的小腦損傷會破壞這種抑制性輸出的調節，引起中樞神經系統過度興奮狀態5)。免疫性小腦失調中，這種過度興奮比遺傳性或退化型更為顯著，臨床上表現為SPS的僵硬、痙攣以及皮質性肌陣攣。

Q 為什麼抗GAD抗體會影響小腦？
A

小腦富含GABA能神經元（浦肯野細胞、高爾基細胞）。抗GAD抗體導致的GABA產生和釋放障礙選擇性地影響這些細胞，引起小腦萎縮和眼球運動障礙。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

麩質敏感性與SPS的關聯

Section titled “麩質敏感性與SPS的關聯”

Hadjivassiliou等人（2021）在20名SPS患者中發現19名（95%）有麩質敏感性的血清學證據，並確認6名患有乳糜瀉。無麩質飲食（GFD）改善了12/19名患者的症狀，7名患者僅靠GFD即可實現長期管理5)。提示麩質敏感性可能驅動抗GAD相關疾病的免疫反應。

造血幹細胞移植後的GAD-SD

Section titled “造血幹細胞移植後的GAD-SD”

Sano等人（2025）報告了一例異基因造血幹細胞移植後發生GAD-SD和1型糖尿病的病例。移植後免疫重建異常可能引發了自體免疫反應。迄今為止，已有6例HCT後GAD-SD病例被報導，發病時間為移植後10個月至4年3)。

SPS與胰島素瘤的合併

Section titled “SPS與胰島素瘤的合併”

Sibilla等人（2025）報告了首例抗GAD抗體陽性SPS（第1型）合併胰島素瘤的病例。腫瘤切除後神經症狀部分且短暫改善4)。

新治療藥物的可能性

Section titled “新治療藥物的可能性”

Efgartigimod（FcRn抑制劑）已被報導對SPS和重症肌無力合併患者有效，作為抗GAD相關疾病的新治療候選藥物備受關注2)。自體造血幹細胞移植也被報導為難治性病例的一種選擇5)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Sapana T, Li W, Tian F, et al. A case report of anti-GAD65 antibody-positive autoimmune encephalitis in children associated with autoimmune polyendocrine syndrome type-II and literature review. Front Immunol. 2023;14:1274672.
  2. Yang Y, Jiang H, Yang W, et al. The IVIG treatment response in autoimmune polyendocrine syndromes type 2 with anti-GAD65 antibody-associated stiff person syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;15:1471115.
  3. Sano S, Ogura T, Takachi T, et al. Glutamic acid decarboxylase antibody-spectrum disorders and type 1 diabetes mellitus in a patient following allogenic hematopoietic cell transplantation with review of literature. Endocr J. 2025;72(3):333-340.
  4. Sibilla M, Beccuti G, Belcastro S, et al. Association of type 1 stiff-person syndrome and insulinoma: a case report and narrative review. Hormones. 2025;24:883-890.
  5. Hadjivassiliou M, Zis P, Sanders DS, Hoggard N, Sarrigiannis PG. Stiff Person Syndrome and Gluten Sensitivity. Nutrients. 2021;13:1373.

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