La glutamate décarboxylase (GAD) est une enzyme qui convertit le glutamate, un neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux central, en acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur. Les auto-anticorps dirigés contre cette enzyme (anticorps anti-GAD) sont impliqués dans de nombreux syndromes cliniques, tels que l’ataxie cérébelleuse, le syndrome de l’homme raide (stiff person syndrome, SPS) et le diabète insulino-dépendant. Ces maladies sont regroupées sous le terme de troubles du spectre des anticorps anti-GAD (GAD-SD)3).
Il existe deux isoformes de la GAD : GAD67 et GAD65. GAD67 est distribuée dans tout le cytoplasme, tandis que GAD65 est attachée à la membrane des vésicules synaptiques et localisée dans les terminaisons nerveuses. GAD65 est codée par le gène GAD2 (chromosome 10p12.1) et assure la synthèse rapide du GABA nécessaire à la transmission synaptique2).
La prévalence des anticorps anti-GAD est de 1,7 % dans la population générale et de 3,7 à 4,7 % chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un diabète de type 2 (étude ADOPT). Chez les patients atteints de diabète de type 1, environ 80 % présentent des taux élevés d’anticorps anti-GAD, et chez les patients atteints de SPS, environ 60 % 3). La prévalence du SPS est estimée à 1 à 2 personnes par million 2).
Chez les patients positifs aux anticorps anti-GAD, les manifestations neuro-ophtalmologiques suivantes ont été rapportées.
QQuelle est la relation entre les anticorps anti-GAD et le diabète de type 1 ?
A
La GAD est également exprimée dans les cellules β du pancréas. Environ 80 % des patients atteints de diabète de type 1 sont positifs pour les anticorps anti-GAD, et 30 à 60 % des patients atteints de GAD-SD présentent un diabète de type 1 associé3). Cependant, parmi les patients diabétiques de type 1, la complication par SPS est rare, environ 1 personne sur 10 000.
Les symptômes neuro-ophtalmologiques du syndrome des anticorps anti-GAD sont variés.
Diplopie : souvent horizontale, apparaissant de manière épisodique ou persistante.
Oscillopsie (vision instable) : en raison du nystagmus vers le bas, les objets semblent osciller verticalement.
Baisse de l’acuité visuelle : une perte de vision subaiguë progressive due à une rétinopathie auto-immune peut survenir.
Les symptômes systémiques associés au SPS comprennent une rigidité musculaire du tronc et des membres, des spasmes musculaires douloureux et des troubles de la marche4).
Signes cliniques (observations du médecin lors de l’examen)
Nystagmus à battements vers le bas (DBN) : rapporté chez les patients atteints de SPS avec une sensation de balancement du champ visuel. C’est le type de nystagmus le plus représentatif.
Nystagmus alternant périodique (PAN) : rapporté chez les patients atteints d’ataxie cérébelleuse subaiguë.
Nystagmus horizontal bilatéral à ressort : accompagné d’une disparition des saccades verticales.
Paralysie oculomotrice et rétinopathie
Paralysie oculomotrice bilatérale : dans les cas associés à un thymome mixte, des rapports font état d’une disparition quasi complète des mouvements oculaires horizontaux et vers le haut.
Trouble du réflexe vestibulo-oculaire (RVO) : altération du RVO horizontal bilatéral ou prolongation du RVO.
Rétinopathie auto-immune : Une dégénérescence des couches plexiformes interne et externe a été rapportée chez les patients atteints de SPS.
Opsoclonus : En plus du nystagmus vertical, des mouvements oculaires saccadés multidirectionnels apparaissent.
QQuel est le symptôme oculaire le plus fréquent dans le syndrome des anticorps anti-GAD ?
A
Le nystagmus (en particulier le nystagmus vertical vers le bas) et la diplopie sont typiques. Le nystagmus peut survenir dans le SPS et l’ataxie cérébelleuse, et provoque une sensation d’oscillation de la vision (oscillopsie).
L’étiologie du syndrome des anticorps anti-GAD n’est pas entièrement élucidée, mais elle est considérée comme liée à une pathologie auto-immune ou paranéoplasique.
Type 1 (auto-immun) : le plus fréquent. 60 à 80 % des cas sont positifs pour les anticorps anti-GAD65. Fréquemment associé à d’autres maladies auto-immunes (diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto, anémie pernicieuse, etc.).
Type 2 (paranéoplasique) : moins de 10 % des cas. Associé aux anticorps anti-amphiphysine, fréquent dans le cancer du sein.
Infections : le virus de l’herpès simplex (HSV) peut déclencher une encéphalite auto-immune. Dans les cas liés au HSV, la réponse est observée avec l’immunothérapie plutôt qu’avec un traitement antiviral, ce qui suggère que la production d’auto-anticorps, et non l’activité virale elle-même, est le déclencheur direct.
Tumeurs malignes : des associations avec le tératome, le cancer du poumon à petites cellules et le thymome ont été rapportées.
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : des cas d’encéphalite auto-immune induite par des médicaments liée aux anticorps anti-GAD ont été rapportés.
Après une greffe de cellules souches hématopoïétiques : six cas de GAD-SD survenus après une allogreffe de CSH ont été rapportés, avec un délai d’apparition de 10 mois à 4 ans3).
Dans une étude portant sur 20 patients atteints de SPS, 75 % présentaient d’autres maladies auto-immunes associées (hypothyroïdie chez 11 patients, IDDM chez 7, myasthénie grave chez 2, syndrome de Sjögren chez 2, etc.)5).
De plus, 95 % (19/20 cas) présentaient des preuves sérologiques de sensibilité au gluten, et 30 % avaient une maladie cœliaque confirmée 5).
Le diagnostic du syndrome des anticorps anti-GAD repose sur une combinaison des symptômes cliniques, des facteurs de risque prédisposants et des résultats des examens de laboratoire.
Test sanguin : Mesure du taux d’anticorps anti-GAD par méthode ELISA. Dans le SPS, le titre est généralement très élevé, dépassant largement 1 000 U/mL.
Examen du liquide céphalorachidien (LCR) : Confirmation de la production d’anticorps dans l’espace intrathécal. Dans le SPS, les anticorps anti-GAD sont positifs à la fois dans le sérum et le LCR, alors que dans le diabète de type 1, ils ne sont positifs que dans le sérum4).
Test cellulaire par immunofluorescence indirecte (CBA) : utilisé pour mesurer le titre spécifique des anticorps anti-GAD651).
Les nouveaux critères diagnostiques proposés par Nicholas H et al. en 2023 comprennent les 5 éléments suivants2).
Élément
Contenu
Symptômes cliniques
Rigidité du tronc et des membres, ou spasmes provoqués par le son, la sensation ou l’émotion
Signes cliniques
Hypertonie musculaire, rigidité synchrone des muscles paravertébraux et du droit de l’abdomen, lordose lombaire
Sérologie
Anticorps anti-GAD65 à titre élevé (sérum/LCR), ou anticorps anti-GlyR/anti-amphiphysine
Les résultats électrophysiologiques (relâchement insuffisant des muscles paravertébraux à l’EMG, réponse excessive aux stimuli sonores, contraction simultanée des muscles antagonistes) et le diagnostic d’exclusion sont combinés pour une évaluation globale.
Électro-oculographie (EOG) : utilisée pour l’analyse qualitative et quantitative des troubles oculomoteurs cérébelleux. Un enregistrement bidimensionnel horizontal et vertical, voire tridimensionnel incluant la torsion, est souhaitable.
IRM cérébrale : utile pour évaluer l’atrophie cérébelleuse et détecter les lésions du lobe temporal (encéphalite limbique)1).
Spectroscopie par résonance magnétique : détecte une diminution du rapport NAA/Cr dans le vermis et les hémisphères cérébelleux. Chez les patients atteints de SPS, des anomalies cérébelleuses ont été observées dans 93 % des cas (14/15)5).
Il est important de différencier le syndrome des anticorps anti-GAD d’autres maladies présentant des troubles oculomoteurs et une diplopie, telles que la myasthénie grave, l’encéphalopathie de Wernicke, la paralysie supranucléaire progressive et la sclérose en plaques.
Le traitement du syndrome des anticorps anti-GAD associe un traitement symptomatique et un traitement immunomodulateur. Il n’existe pas de traitement curatif.
Traitement symptomatique
Benzodiazépines : renforcent la voie GABAergique et constituent la base du traitement symptomatique du SPS 2).
Baclofène : agoniste GABA_B. Peut être très efficace contre le nystagmus vertical et le nystagmus alternant périodique. Exemple de prescription : comprimés de Gabalon (5 mg) 3 à 6 comprimés/jour, en 1 à 3 prises.
Dantrolène et tizanidine : utilisés comme relaxants musculaires en association 5).
Gabapentine : un effet symptomatique supplémentaire est attendu 5).
Lunettes à prisme : utilisées pour réduire l’oscillopsie due au nystagmus dépendant de la position des yeux.
Traitement immunomodulateur
IVIG : le plus largement utilisé et dont l’efficacité est prouvée2). Une dose élevée de 0,4 g/kg × 7 jours est rapportée comme efficace2).
Plasmaphérèse : vise à éliminer les anticorps anti-GAD pathogènes.
Traitement par bolus de stéroïdes : méthylprednisolone 500 mg/jour × 6 jours3).
Rituximab : envisagé comme alternative en cas d’intolérance aux IVIG2).
Mycophénolate mofétil : utilisé comme immunosuppresseur oral pour la gestion à long terme5).
Yang et al. (2025) ont rapporté l’administration supplémentaire d’IVIG (0,4 g/kg × 7 jours) à un patient atteint de SPS associé aux anticorps anti-GAD65 compliqué d’APS-2, avec disparition des spasmes abdominaux au jour 3 et amélioration marquée de la rigidité du tronc au jour 72). Aucune récidive des symptômes n’a été observée lors du suivi à un mois.
En revanche, dans le rapport de Hadjivassiliou et al. (2021) portant sur 20 cas de SPS, l’efficacité à long terme des IVIG était limitée (utilisées chez 9 patients, efficacité à long terme chez un seul). Les immunosuppresseurs oraux (mycophénolate mofétil) se sont avérés plus efficaces5).
QExiste-t-il un traitement médicamenteux pour le nystagmus dans le syndrome des anticorps anti-GAD ?
A
Le baclofène (agoniste GABA_B) peut être très efficace contre le nystagmus vertical, le nystagmus alternant périodique et les mouvements oculaires saccadés. Un exemple de prescription est le comprimé de Gabalon (5 mg) à raison de 3 à 6 comprimés par jour. La réduction de l’oscillopsie par des lunettes à prismes est également tentée.
La théorie est que les anticorps anti-GAD attaquent l’enzyme GAD et inhibent la synthèse du GABA dans le système nerveux central (SNC). L’activité des IgG anti-GAD in vitro soutient ce mécanisme.
Dans le SPS : les neurones inhibiteurs contrôlant les motoneurones alpha sont ciblés, provoquant une hyperactivité des muscles squelettiques.
Dans l’ataxie cérébelleuse : le cervelet contient une prédominance de neurones GABAergiques (cellules de Purkinje, cellules de Golgi), ces cellules sont donc endommagées, entraînant une atrophie cérébelleuse.
Inhibition de l’exocytose des vésicules synaptiques
La théorie est que les anticorps anti-GAD empêchent la libération de GABA par les vésicules synaptiques. Des études sur des souris déficientes en GAD65 ont montré que la libération de GABA est maintenue lors de stimulations à basse fréquence, mais qu’un défaut de libération de GABA apparaît sous stimulation soutenue. Cela suggère que l’absence de GAD65 altère le recrutement et le renouvellement des vésicules synaptiques pendant les périodes de turnover élevé des neurotransmetteurs.
Les anticorps anti-GAD reconnaissent des épitopes différents dans le diabète de type 1 et le syndrome de la personne raide 3).
Diabète de type 1 : épitope conformationnel de la région médiane à C-terminale de GAD65
SPS : épitopes linéaires et conformationnels N-terminaux et C-terminaux
Cette différence dans les schémas de reconnaissance est considérée comme l’une des raisons pour lesquelles les mêmes anticorps anti-GAD peuvent présenter des tableaux cliniques différents.
Toutes les sorties du cervelet sont inhibitrices. Les lésions cérébelleuses d’origine immunologique entraînent une dérégulation de cette sortie inhibitrice, provoquant un état d’hyperexcitabilité du SNC5). Dans l’ataxie cérébelleuse immunitaire, cette hyperexcitabilité est plus marquée que dans les formes héréditaires ou dégénératives, et se manifeste cliniquement par une rigidité, des spasmes et des myoclonies corticales dans le SPS.
QPourquoi les anticorps anti-GAD affectent-ils le cervelet ?
A
Le cervelet contient de nombreux neurones GABAergiques (cellules de Purkinje, cellules de Golgi). Les troubles de la production et de la libération de GABA causés par les anticorps anti-GAD affectent sélectivement ces cellules, entraînant une atrophie cérébelleuse et des troubles des mouvements oculaires.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports au stade de la recherche)
Hadjivassiliou et al. (2021) ont trouvé des preuves sérologiques de sensibilité au gluten chez 19 des 20 patients atteints de SPS (95 %), et ont confirmé une maladie cœliaque chez 6 patients. Un régime sans gluten (RSG) a amélioré l’état de 12/19 patients, et 7 patients ont pu être gérés à long terme par le RSG seul 5). Il est suggéré que la sensibilité au gluten pourrait entraîner la réponse immunitaire dans les maladies liées aux anti-GAD.
GAD-SD après une greffe de cellules souches hématopoïétiques
Sano et al. (2025) ont rapporté un cas de GAD-SD et de diabète de type 1 après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Une anomalie de la reconstitution immunitaire post-greffe pourrait avoir déclenché une réaction auto-immune. À ce jour, six cas de GAD-SD après HCT ont été rapportés, avec un délai d’apparition de 10 mois à 4 ans 3).
Sibilla et al. (2025) ont rapporté le premier cas d’association d’un SPS (type 1) avec anticorps anti-GAD positifs et d’un insulinome. L’amélioration des symptômes neurologiques après ablation de la tumeur était partielle et transitoire 4).
L’efgartigimod (inhibiteur du FcRn) a montré son efficacité dans les cas de SPS associée à la myasthénie grave et est considéré comme un nouveau candidat thérapeutique pour les maladies liées aux anti-GAD2). La greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues a également été rapportée comme une option pour les cas réfractaires5).
Sapana T, Li W, Tian F, et al. A case report of anti-GAD65 antibody-positive autoimmune encephalitis in children associated with autoimmune polyendocrine syndrome type-II and literature review. Front Immunol. 2023;14:1274672.
Yang Y, Jiang H, Yang W, et al. The IVIG treatment response in autoimmune polyendocrine syndromes type 2 with anti-GAD65 antibody-associated stiff person syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;15:1471115.
Sano S, Ogura T, Takachi T, et al. Glutamic acid decarboxylase antibody-spectrum disorders and type 1 diabetes mellitus in a patient following allogenic hematopoietic cell transplantation with review of literature. Endocr J. 2025;72(3):333-340.
Sibilla M, Beccuti G, Belcastro S, et al. Association of type 1 stiff-person syndrome and insulinoma: a case report and narrative review. Hormones. 2025;24:883-890.
Hadjivassiliou M, Zis P, Sanders DS, Hoggard N, Sarrigiannis PG. Stiff Person Syndrome and Gluten Sensitivity. Nutrients. 2021;13:1373.
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