Глутаматдекарбоксилаза (GAD) — это фермент, который превращает глутамат, основной возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы, в гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Аутоантитела к этому ферменту (анти-GAD антитела) участвуют в развитии многих клинических синдромов, включая мозжечковую атаксию, синдром мышечной скованности (stiff person syndrome, SPS) и инсулинозависимый сахарный диабет. Эти заболевания объединяются под общим названием расстройства спектра GAD-антител (GAD-SD)3).
Существуют две изоформы GAD: GAD67 и GAD65. GAD67 распределена по всей цитоплазме, тогда как GAD65 прикрепляется к мембране синаптических везикул и локализуется в нервных окончаниях. GAD65 кодируется геном GAD2 (хромосома 10p12.1) и отвечает за быстрый синтез ГАМК, необходимой для синаптической передачи2).
Частота положительных антител к GAD составляет 1,7% в общей популяции и 3,7–4,7% у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа (исследование ADOPT). У пациентов с сахарным диабетом 1 типа высокие титры антител к GAD выявляются примерно в 80% случаев, а у пациентов с SPS — примерно в 60%3). Распространенность SPS оценивается как 1–2 случая на миллион человек2).
У пациентов с положительными антителами к GAD описаны следующие нейроофтальмологические проявления.
GAD также экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы. Примерно у 80% пациентов с сахарным диабетом 1 типа выявляются анти-GAD антитела, а у 30–60% пациентов с GAD-SD развивается сахарный диабет 1 типа3). Однако среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа SPS встречается редко — примерно у 1 из 10 000 человек.
Нейроофтальмологические проявления синдрома анти-GAD-антител разнообразны.
К системным симптомам, связанным с SPS, относятся мышечная ригидность туловища и конечностей, болезненные мышечные спазмы и нарушения походки4).
Нистагм
Нистагм с бьющим вниз компонентом (DBN): Сообщается пациентами с SPS вместе с ощущением колебания зрения. Является наиболее типичной формой нистагма.
Нистагм, вызванный взором, и возвратный нистагм: Нистагм, провоцируемый взглядом в горизонтальном направлении.
Периодический альтернирующий нистагм (PAN): Сообщается у пациентов с подострой мозжечковой атаксией.
Двусторонний горизонтальный ротаторный нистагм: сопровождается исчезновением вертикальных саккад.
Офтальмоплегия и ретинопатия
Двусторонняя офтальмоплегия: в случаях с сочетанной смешанной тимомой описано почти полное исчезновение горизонтальных и вертикальных движений глаз.
Нарушение вестибулоокулярного рефлекса (VOR): двустороннее нарушение горизонтального VOR или пролонгация VOR.
Аутоиммунная ретинопатия: у пациентов с SPS описана дегенерация внутреннего и наружного плексиформных слоев.
Опсоклонус: помимо нистагма вниз возникают разнонаправленные толчкообразные движения глаз.
Характерными являются нистагм (особенно нистагм, направленный вниз) и диплопия. Нистагм возникает как при SPS, так и при мозжечковой атаксии и вызывает ощущение колебания поля зрения (oscillopsia).
Этиология синдрома анти-GAD-антител полностью не выяснена, но считается, что он связан с аутоиммунными или паранеопластическими процессами.
Существуют следующие три подтипа SPS4).
В исследовании с участием 20 пациентов с SPS у 75% были сопутствующие аутоиммунные заболевания (гипотиреоз — 11 случаев, ИЗСД — 7, миастения гравис — 2, синдром Шегрена — 2 и др.)5).
Кроме того, у 95% (19/20 случаев) были обнаружены серологические признаки чувствительности к глютену, а у 30% подтверждена целиакия 5).
Диагноз синдрома анти-GAD антител устанавливается на основе совокупности клинических симптомов, предрасполагающих факторов риска и результатов лабораторных исследований.
Новые диагностические критерии, предложенные Nicholas H и соавт. в 2023 году, включают следующие 5 пунктов2).
| Пункт | Содержание |
|---|---|
| Клинические симптомы | Скованность туловища и конечностей или судороги, вызванные звуком, сенсорными стимулами или эмоциями |
| Клинические признаки | Повышение мышечного тонуса, синхронная скованность паравертебральных мышц и прямой мышцы живота, поясничный лордоз |
| Сывороточные показатели | Высокий титр анти-GAD65 антител (сыворотка/ЦСЖ) или анти-GlyR/анти-amphiphysin антител |
Электрофизиологические данные (недостаточное расслабление паравертебральных мышц на ЭМГ, чрезмерная реакция на звуковые стимулы, одновременное сокращение мышц-антагонистов) и исключение других диагнозов учитываются для комплексной оценки.
Важно дифференцировать синдром анти-GAD-антител от таких заболеваний, как миастения гравис, энцефалопатия Вернике, прогрессирующий надъядерный паралич и рассеянный склероз, которые также проявляются нарушениями движения глаз и диплопией.
Лечение синдрома анти-GAD-антител включает комбинацию симптоматической и иммуномодулирующей терапии. Радикального лечения не существует.
Симптоматическая терапия
Бензодиазепины: усиливают ГАМК-ергическую передачу, являются основой симптоматической терапии SPS 2).
Баклофен: агонист ГАМК_B-рецепторов. Может быть эффективен при вертикальном нистагме и периодическом альтернирующем нистагме. Пример назначения: таблетки Габалон (5 мг) 3–6 таблеток в сутки, разделённые на 1–3 приёма.
Дантролен, тизанидин: применяются в качестве миорелаксантов 5).
Габапентин: ожидается дополнительный симптоматический эффект 5).
Призматические очки: используются для уменьшения осциллопсии, вызванной нистагмом, зависящим от положения глаз.
Иммуномодулирующая терапия
ВВИГ: наиболее широко используемый и доказавший свою эффективность 2). Сообщается, что эффективна высокая доза 0,4 мг/кг × 7 дней 2).
Плазмаферез: направлен на удаление патогенных анти-GAD антител.
Пульс-терапия стероидами: метилпреднизолон 500 мг/сут × 6 дней3).
Ритуксимаб: рассматривается как альтернатива при непереносимости ВВИГ2).
Микофенолата мофетил: используется для длительного контроля в качестве перорального иммуносупрессанта5).
Yang и соавт. (2025) сообщили, что у пациента с анти-GAD65 антитело-ассоциированным SPS, осложненным APS-2, дополнительное введение ВВИГ (0,4 г/кг × 7 дней) привело к исчезновению спазмов мышц живота на 3-й день и значительному улучшению ригидности туловища на 7-й день2). При контрольном осмотре через 1 месяц рецидива симптомов не наблюдалось.
С другой стороны, в отчете Hadjivassiliou и соавт. (2021) о 20 случаях SPS долгосрочная эффективность ВВИГ была ограниченной (использовался у 9 пациентов, долгосрочный эффект только у 1). Сообщается, что пероральные иммуносупрессоры (микофенолата мофетил) были более эффективны5).
Баклофен (агонист GABA_B) может быть эффективен при вертикальном нистагме, периодическом альтернирующем нистагме и примеси саккадических движений глаз. Пример назначения: таблетки Габалон (5 мг) 3–6 таблеток в день. Также предпринимаются попытки уменьшить осциллопсию с помощью призматических очков.
Существуют две основные гипотезы о механизме, с помощью которого анти-GAD-антитела ингибируют GABA-ергические пути.
Теория заключается в том, что анти-GAD антитела атакуют фермент GAD и ингибируют синтез ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС). Активность анти-GAD IgG in vitro подтверждает этот механизм.
Теория заключается в том, что антитела к GAD препятствуют высвобождению ГАМК из синаптических пузырьков. Исследования на мышах с дефицитом GAD65 показали, что при низкочастотной стимуляции высвобождение ГАМК сохраняется, но при продолжительной стимуляции выявляется дефект высвобождения ГАМК. Это указывает на то, что отсутствие GAD65 нарушает мобилизацию и пополнение синаптических пузырьков в периоды высокого оборота нейромедиаторов.
Антитела к GAD распознают разные эпитопы при сахарном диабете 1 типа и SPS 3).
Считается, что это различие в распознавании является одной из причин, почему одни и те же анти-GAD антитела приводят к разным клиническим проявлениям.
Все выходы мозжечка являются тормозными. Повреждение мозжечка вследствие иммунологических механизмов вызывает нарушение регуляции этого тормозного выхода, что приводит к состоянию чрезмерного возбуждения ЦНС5). При иммунной мозжечковой атаксии это чрезмерное возбуждение более выражено, чем при наследственных или дегенеративных формах, и клинически проявляется как ригидность и судороги при SPS, а также корковая миоклония.
Мозжечок богат ГАМК-ергическими нейронами (клетки Пуркинье, клетки Гольджи). Нарушение продукции и высвобождения ГАМК, вызванное анти-GAD антителами, избирательно влияет на эти клетки, приводя к атрофии мозжечка и нарушениям движений глаз.
Hadjivassiliou и соавт. (2021) обнаружили серологические признаки чувствительности к глютену у 19 из 20 пациентов с SPS (95%), а у 6 подтвердили целиакию. Безглютеновая диета (БГД) привела к улучшению у 12 из 19 пациентов, а у 7 долгосрочный контроль был возможен только с помощью БГД5). Предполагается, что чувствительность к глютену может стимулировать иммунный ответ при заболеваниях, связанных с анти-GAD.
Sano и соавт. (2025) сообщили о случае развития GAD-SD и сахарного диабета 1 типа после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аномалии иммунной реконституции после трансплантации могли спровоцировать аутоиммунную реакцию. На сегодняшний день описано 6 случаев GAD-SD после ТГСК, период до развития заболевания составил от 10 месяцев до 4 лет 3).
Sibilla и соавт. (2025) сообщили о первом случае сочетания SPS (тип 1) с положительными антителами к GAD и инсулиномы. Неврологические симптомы после удаления опухоли улучшились частично и временно 4).
Эфгартигимод (ингибитор FcRn) показал эффективность у пациентов с SPS и миастенией гравис, что делает его новым кандидатом для лечения заболеваний, связанных с анти-GAD 2). Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток также рассматривается как вариант для рефрактерных случаев 5).
