Glutamic acid decarboxylase (GAD) adalah enzim yang mengubah glutamat, neurotransmitter inhibitorik utama di sistem saraf pusat, menjadi gamma-aminobutyric acid (GABA). Autoantibodi terhadap enzim ini (antibodi anti-GAD) terlibat dalam banyak sindrom klinis seperti ataksia serebelar, stiff person syndrome (SPS), dan diabetes mellitus tergantung insulin. Kelompok penyakit ini secara kolektif disebut sebagai gangguan spektrum antibodi GAD (GAD-SD) 3).
Terdapat dua isoform GAD: GAD67 dan GAD65. GAD67 tersebar di seluruh sitoplasma, sedangkan GAD65 menempel pada membran vesikel sinaptik dan terlokalisasi di ujung saraf. GAD65 dikodekan oleh gen GAD2 (kromosom 10p12.1) dan bertanggung jawab untuk sintesis cepat GABA yang diperlukan untuk transmisi sinaptik 2).
Prevalensi positif antibodi anti-GAD pada populasi umum adalah 1,7%, pada pasien diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis 3,7–4,7% (studi ADOPT). Pada pasien diabetes tipe 1, sekitar 80%, dan pada pasien SPS sekitar 60% ditemukan antibodi anti-GAD yang tinggi 3). Prevalensi SPS diperkirakan 1–2 per 1 juta orang 2).
Pada pasien dengan antibodi GAD positif, temuan neuro-oftalmologis berikut telah dilaporkan.
GAD juga diekspresikan pada sel beta pankreas. Sekitar 80% pasien diabetes tipe 1 memiliki antibodi anti-GAD positif, dan 30-60% pasien GAD-SD mengalami diabetes tipe 1 komorbid3). Namun, hanya sekitar 1 dari 10.000 pasien diabetes tipe 1 yang mengalami SPS, yang jarang terjadi.
Gejala neuro-oftalmologis sindrom antibodi anti-GAD sangat bervariasi.
Gejala sistemik terkait SPS meliputi kekakuan otot batang tubuh dan ekstremitas, kejang otot yang nyeri, dan gangguan berjalan 4).
Nistagmus
Nistagmus ke bawah (DBN): Dilaporkan bersama dengan pandangan yang bergoyang pada pasien SPS. Ini adalah jenis nistagmus yang paling representatif.
Nistagmus yang dipicu oleh tatapan dan nistagmus pantulan: Nistagmus yang dipicu oleh tatapan horizontal.
Nistagmus periodik bergantian (PAN): Dilaporkan pada pasien dengan ataksia serebelar subakut.
Nistagmus impulsif horizontal rotasional bilateral: Disertai dengan hilangnya sakade vertikal.
Paralisis otot mata dan retinopati
Paralisis otot mata bilateral: Dilaporkan hampir hilangnya gerakan mata horizontal dan ke atas pada kasus dengan timoma campuran.
Gangguan refleks vestibulo-okular (VOR): Gangguan VOR horizontal bilateral atau perpanjangan VOR.
Retinopati autoimun: Degenerasi lapisan pleksiform dalam dan luar telah dilaporkan pada pasien SPS.
Opsoklonus: Gerakan mata impulsif multiarah selain nistagmus ke bawah.
Penyebab sindrom anti-GAD antibodi belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga terkait dengan kondisi autoimun atau paraneoplastik.
Ada tiga subtipe SPS 4).
Dalam laporan pada 20 pasien SPS, 75% memiliki penyakit autoimun lain yang menyertai (hipotiroidisme 11 kasus, IDDM 7 kasus, miastenia gravis 2 kasus, sindrom Sjögren 2 kasus, dll.)5).
Selain itu, 95% (19/20 kasus) menunjukkan bukti serologis sensitivitas gluten, dan 30% dikonfirmasi menderita penyakit celiac5).
Diagnosis sindrom anti-GAD antibody dilakukan dengan menggabungkan gejala klinis, faktor risiko predisposisi, dan hasil pemeriksaan laboratorium.
Kriteria diagnostik baru yang diajukan oleh Nicholas H dkk. pada tahun 2023 terdiri dari 5 item berikut2).
| Item | Isi |
|---|---|
| Gejala klinis | Kekakuan batang tubuh dan tungkai, atau kejang yang dipicu oleh suara, sensasi, atau emosi |
| Tanda klinis | Hipertonia otot, kekakuan sinkron pada otot paravertebral dan rektus abdominis, lordosis lumbal |
| Temuan serum | Antibodi anti-GAD65 titer tinggi (serum/CSF), atau antibodi anti-GlyR/anti-amphiphysin |
Penilaian komprehensif dilakukan dengan menggabungkan temuan elektrofisiologis (kegagalan relaksasi otot paravertebral pada EMG, respons berlebihan terhadap rangsangan suara, kontraksi simultan otot antagonis) dan diagnosis eksklusi.
Penting untuk membedakan gangguan gerakan mata dan diplopia dari penyakit seperti miastenia gravis, ensefalopati Wernicke, palsi supranuklear progresif, dan multiple sclerosis.
Pengobatan sindrom anti-GAD dilakukan dengan kombinasi terapi simtomatik dan imunomodulasi. Tidak ada terapi kuratif.
Terapi Simtomatik
Benzodiazepin: Meningkatkan jalur GABAergik dan menjadi dasar terapi simtomatik SPS 2).
Baklofen: Agonis GABA_B. Dapat efektif pada nistagmus vertikal dan nistagmus periodik berganti arah. Contoh resep: tablet Gabalon (5 mg) 3-6 tablet/hari, dibagi 1-3 kali.
Dantrolen dan Tizanidin: Digunakan sebagai relaksan otot 5).
Gabapentin: Diharapkan memberikan efek pereda gejala tambahan 5).
Kacamata prisma: Digunakan untuk mengurangi penglihatan goyang akibat nistagmus yang bergantung pada posisi mata.
Terapi Imunomodulator
IVIG: Paling banyak digunakan dan terbukti efektif 2). Dosis tinggi 0,4 g/kg × 7 hari dilaporkan efektif 2).
Plasmapheresis: Bertujuan untuk menghilangkan antibodi anti-GAD patogenik.
Terapi steroid pulsa: Metilprednisolon 500 mg/hari × 6 hari 3).
Rituximab: Dipertimbangkan sebagai alternatif pada kasus intoleransi IVIG 2).
Mikofenolat mofetil: Digunakan sebagai obat imunosupresan oral untuk manajemen jangka panjang5).
Yang dkk. (2025) melaporkan bahwa pemberian IVIG (0,4 g/kg × 7 hari) pada pasien SPS terkait anti-GAD65 dengan APS-2 menyebabkan hilangnya kejang otot perut pada hari ke-3 dan perbaikan signifikan pada kekakuan batang tubuh pada hari ke-7 2). Tidak ada kekambuhan gejala yang diamati pada tindak lanjut 1 bulan.
Di sisi lain, dalam laporan Hadjivassiliou dkk. (2021) tentang 20 kasus SPS, efektivitas jangka panjang IVIG terbatas (digunakan pada 9 kasus, hanya 1 kasus yang efektif jangka panjang). Obat imunosupresan oral (mikofenolat mofetil) dilaporkan lebih efektif5).
Baklofen (agonis GABA_B) dapat sangat efektif untuk nistagmus vertikal, nistagmus periodik alternating, dan gerakan mata impulsif campuran. Contoh resep: tablet Gabalon (5 mg) 3-6 tablet/hari. Mengurangi osilopsia dengan kacamata prisma juga dapat dicoba.
Dua teori utama telah diajukan mengenai mekanisme penghambatan jalur GABAergik oleh antibodi anti-GAD.
Teori ini menyatakan bahwa antibodi anti-GAD menyerang enzim GAD, menghambat sintesis GABA di sistem saraf pusat. Aktivitas IgG anti-GAD secara in vitro mendukung mekanisme ini.
Teori bahwa antibodi anti-GAD menghalangi pelepasan GABA dari vesikel sinaptik. Pada studi tikus defisien GAD65, pelepasan GABA tetap terjaga pada stimulasi frekuensi rendah, tetapi defek pelepasan GABA menjadi jelas di bawah stimulasi berkelanjutan. Ini menunjukkan bahwa kekurangan GAD65 mengganggu mobilisasi dan pengisian ulang vesikel sinaptik saat pergantian neurotransmiter tinggi.
Antibodi anti-GAD mengenali epitop yang berbeda pada diabetes tipe 1 dan SPS 3).
Perbedaan pola pengenalan ini dianggap sebagai salah satu alasan mengapa antibodi anti-GAD yang sama dapat menunjukkan gambaran klinis yang berbeda.
Semua keluaran serebelum bersifat inhibisi. Kerusakan serebelum akibat mekanisme imunologis menyebabkan gangguan regulasi keluaran inhibisi ini, mengakibatkan keadaan hipereksitasi SSP 5). Pada ataksia serebelar imun, hipereksitasi ini lebih menonjol dibandingkan tipe herediter dan degeneratif, dan secara klinis bermanifestasi sebagai kekakuan dan kejang pada SPS serta mioklonus kortikal.
Serebelum kaya akan neuron GABAergik (sel Purkinje, sel Golgi). Gangguan produksi dan pelepasan GABA akibat antibodi anti-GAD secara selektif memengaruhi sel-sel ini, menyebabkan atrofi serebelum dan gangguan gerakan mata.
Hadjivassiliou dkk. (2021) menemukan bukti serologis sensitivitas gluten pada 19 dari 20 pasien SPS (95%), dan mengonfirmasi penyakit celiac pada 6 pasien. Diet bebas gluten (GFD) memperbaiki 12/19 pasien, dan 7 pasien dapat dikelola jangka panjang dengan GFD saja 5). Sensitivitas gluten diduga mendorong respons imun pada penyakit terkait anti-GAD.
Sano dkk. (2025) melaporkan kasus GAD-SD dan diabetes tipe 1 setelah transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Abnormalitas rekonstitusi imun pasca-transplantasi mungkin memicu reaksi autoimun. Hingga saat ini, telah dilaporkan 6 kasus GAD-SD pasca-HCT, dengan rentang waktu onset 10 bulan hingga 4 tahun 3).
Sibilla dkk. (2025) melaporkan kasus pertama koinsidensi SPS (tipe 1) dengan antibodi anti-GAD positif dan insulinoma. Perbaikan gejala neurologis setelah reseksi tumor bersifat parsial dan sementara 4).
Efgartigimod (inhibitor FcRn) telah dilaporkan efektif pada kasus SPS dengan miastenia gravis, dan menjadi kandidat terapi baru untuk penyakit terkait anti-GAD 2). Transplantasi sel punca hematopoietik autolog juga telah dilaporkan sebagai pilihan untuk kasus refrakter 5).
