理查森症候群
頻率：經典型，佔所有PSP病例的54%。
特徵：早期跌倒和姿勢不穩為主要症狀。後期出現核上性凝視麻痺和認知障礙。
左旋多巴反應：差。
進行性核上性麻痺
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是進行性核上性麻痺？
Section titled “1. 什麼是進行性核上性麻痺？”進行性核上性麻痺（Progressive Supranuclear Palsy; PSP）是一種主要影響腦幹和基底核的tau蛋白病。由4重複tau蛋白在神經元和神經膠質細胞中聚集和沉積引起。也稱為Steel-Richardson-Olszewski症候群（ICD-10: G23.1）。
流行病學上，年發生率為每10萬人5.3例，美國盛行率為每10萬人1.39例，近年報告顯示盛行率可達每10萬人7例1)。發病年齡在40歲以上，通常在60歲左右，男性略多。由於與帕金森病相似，誤診率高，確診需要病理學發現，因此可能低估。發病後中位存活期為5至8年1)。
Q
PSP與帕金森病有何不同？
A
PSP以軸性僵硬、頸後仰、對左旋多巴反應不良為特徵，而帕金森病則表現為四肢為主的僵硬、前屈姿勢、對左旋多巴反應良好。姿勢不穩的出現時間在PSP中也較早。詳情請參閱「診斷和檢查方法」一節。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”- 閱讀困難：因向下注視障礙導致看書困難。
- 掉飯：用餐時無法確保下方視野，容易掉落食物（髒領帶徵陽性）1)。
- 跌倒：向前或向後跌倒，在照護者看來像是沒有試圖支撐就倒下。
- 視覺問題：許多患者抱怨畏光（光敏感），有些患者甚至在室內也戴太陽眼鏡。
- 頭暈和平衡不良：行走時平衡障礙是常見的主訴。
- 構音障礙：說話變得「咆哮」樣，隨著進展可能難以理解。
- 認知功能下降：患者可能注意到記憶障礙或閱讀困難1)。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”眼球運動所見
Section titled “眼球運動所見”眼球運動障礙是PSP最重要的發現，並在病程中發生變化。
- 垂直注視麻痺：特別是向下注視障礙具有特徵性。早期常不出現，隨病程進展而出現。進展順序為向下注視障礙→向上注視障礙→水平注視障礙。
- 向下掃視緩慢：由內側縱束吻側間質核（riMLF）的爆發神經元損傷引起。這是疾病早期即可出現的發現。
- 前庭眼反射（VOR）保留：早期保留。如果Bell現象或VOR可改善眼球運動，提示核上性病變。
- 方形波樣眼球運動：重複出現垂直方向的不自主眼球偏斜。
- 掃視障礙：垂直方向掃視緩慢。非目標掃視比目標掃視更早受損。
- 輻輳障礙：高頻率合併。最終雙眼幾乎固定於正中至外展位。
- 眼瞼所見：眼瞼後退（驚訝表情）、睜眼失用症/閉眼失用症、眼瞼痙攣、眼瞼遲滯。
- 後屈斜頸：PSP特徵性的頸部後屈姿勢（與帕金森病的前屈形成對比）。
- 軸性僵硬：軸性僵硬優於四肢僵硬。
- 姿勢不穩：牽拉試驗中向後傾倒。
- 火箭徵：試圖從椅子上快速站起時向後摔倒。
- 寬基步態：步幅寬大行走。
認知與行為表現
Section titled “認知與行為表現”- 淡漠（無動力）：NPI檢查中高淡漠評分與低激動/焦慮評分的組合提示PSP。
- 拍手徵：指令拍手三次時持續超過三次。運動去抑制的指標。
- 皮質下失智症：後期出現處理速度減慢和計畫能力障礙。
Q
進行性核上性麻痺的眼睛症狀是如何進展的？
A
從向下注視障礙開始，進展為向上注視障礙，最終發展為水平注視障礙。初期前庭眼反射可代償眼球運動，但最終雙眼固定於正中附近，影響閱讀和進食。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”大多數進行性核上性麻痺為散發性，確切原因不明。
- tau蛋白病變：由第17號染色體q21上的MAPT基因編碼的4重複tau蛋白在腦幹和基底核聚集。正常3重複與4重複tau的比例為1:1，而進行性核上性麻痺中4重複佔優勢（1:3）。
- 遺傳因素：已知與MAPT基因的H1單倍型相關（輕度易感性）。已報導MAPT基因有10種突變，包括外顯子1的R5L突變。家族聚集性罕見但已有報導。
- 藥物/毒素誘發假說：在關島（蘇鐵神經毒素）、瓜德羅普（含番荔枝內酯的傳統藥物）、法國北部（化工廠的砷）等特定地區有較高的發生率報告。
- 風險因子：年齡（40歲以上）、男性、家族史。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”PSP的臨床診斷採用以下標準。
- NINDS-SPSP標準：由美國國家神經疾病與中風研究所和進行性核上性麻痺協會制定的標準。以疾病進展為前提，確診需依賴病理學檢查。
- MDS標準（2017年）：由國際運動障礙學會（MDS）修訂的診斷標準。包含亞型分類。
PSP根據臨床表現型分為多個亞型。
PSP-帕金森症型
頻率：最易與PD混淆的亞型。
特徵：表現為震顫、左右不對稱，對左旋多巴有初期中等反應。
病程：數年後常出現RS型的特徵。
其他亞型
MRI是最重要的影像學檢查，也用於排除腦血管疾病、水腦症和腫瘤。
- 蜂鳥徵（hummingbird sign）：矢狀切面T1顯示中腦明顯萎縮，橋腦相對保留。形態變化類似蜂鳥的側面1)。
- 牽牛花徵/米老鼠徵：軸狀切面T2顯示中腦前後徑縮短和大腦腳變薄1)。
- 中腦/橋腦比：小於0.52提示PSP，病例報告中為0.441)。
- 容積MRI：有助於檢測小腦上腳萎縮。據報導，區分PSP與MSA和PD的敏感度為74%，特異度為94%。
- MRPI（磁共振帕金森指數）：由（中腦/橋腦比）×（MCP/SCP比）計算得出的指標。
確定病理診斷標準（NINDS）
Section titled “確定病理診斷標準（NINDS）”- 在蒼白球、黑質、橋腦和丘腦底核中至少3個部位出現高密度神經原纖維纏結和神經氈絲。
- 在動眼神經複合體、齒狀核、紋狀體和延髓中至少3個部位出現低至高度病變。
- 帕金森病（PD）：PSP表現出更明顯的姿勢不穩、軸性僵硬（PD以肢體為主）、後屈頸（PD為前屈），對左旋多巴反應差。早期跌倒強烈提示PSP。
- 多系統萎縮（MSA）：MSA可模仿PSP。發病3年內出現嚴重自主神經功能障礙（直立性低血壓、尿失禁）提示MSA（OR: 2.7）2)。
- 皮質基底節變性（CBD）：伴有肢體失用或異己手徵時需鑑別。
- SCA8（脊髓小腦性共濟失調8型）：ATXN8OS基因的CTA/CTG重複擴大可表現為PSP樣表型4)。
Q
MRI上PSP看起來如何？
A
矢狀位T1加權影像顯示中腦顯著萎縮，而橋腦相對保留，形成特徵性的「蜂鳥徵」1)。軸位T2加權影像顯示中腦前後徑縮短和大腦腳變薄（晨光徵）。中腦/橋腦比值小於0.52提示PSP。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無針對PSP的根治性治療方法，也沒有藥物可以逆轉疾病進展。症狀治療和多學科團隊綜合管理是治療的核心1)。
- 左旋多巴：在PSP-P亞型中，初期可能有中等程度的反應。在理查森症候群（RS型）中通常無效。有病例報告顯示，使用左旋多巴/卡比多巴後未見改善，因此停藥1)。另一病例中，左旋多巴100mg每日三次僅使MDS-UPDRS第三部分改善15.8%，隨後停藥4)。
- 憂鬱的處理：可能使用安非他酮等藥物5)。
非藥物治療與症狀治療
Section titled “非藥物治療與症狀治療”- 預防跌倒：物理治療、步行輔具、居家環境改造為最優先。
- 吞嚥障礙的處理：語言治療、調整食物質地（預防吸入性肺炎）。
- 構音障礙的處理：語言治療、導入溝通輔助設備。
Q
有沒有治療進行性核上性麻痺的藥物？
A
沒有根治藥物。部分亞型（PSP-P型）中左旋多巴可能部分有效，但典型型（理查森症候群）通常無效。目前的治療以預防跌倒、吞嚥管理及多學科對症治療為主。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”tau蛋白的異常聚集
Section titled “tau蛋白的異常聚集”tau蛋白由第17號染色體q21上的MAPT基因編碼，包含16個外顯子。選擇性剪接產生6種異構體。進行性核上性麻痺中，4重複tau佔優勢（3重複:4重複 = 1:3），聚集在腦幹和基底核的神經元及神經膠細胞中。
眼球運動障礙的神經迴路機制
Section titled “眼球運動障礙的神經迴路機制”PSP的眼球運動障礙由以下路徑損傷解釋。
- 向下掃視減慢：riMLF（內側縱束吻側間質核）的爆發神經元受損。向下注視訊號從riMLF傳遞至同側的動眼神經核和滑車神經核，因此雙側riMLF病變導致向下注視麻痺。
- 向上注視麻痺：向上注視訊號從riMLF經後連合（PC）傳遞至雙側動眼神經核。後連合病變導致向上注視麻痺。
- 方波樣眼球運動：與上丘、腦幹全停神經元和小腦頂核的功能障礙相關。
受影響的神經迴路和病理
Section titled “受影響的神經迴路和病理”受影響的主要神經通路如下：
- 多巴胺能黑質紋狀體路徑：其缺陷與帕金森病相同。
- GABA能路徑和膽鹼能路徑：紋狀體、無名質和大腦皮層的膽鹼乙醯轉移酶活性降低，導致部分視覺障礙。
病理學上，肉眼可見蒼白球等後顱窩結構萎縮和黑質脫色。光鏡下可見由直鏈纖維（平均直徑12-15 nm）組成的神經原纖維纏結和神經氈絲密集存在（與阿茲海默症的雙螺旋纖維不同）。無澱粉樣蛋白沉積或斑塊，這一點可與阿茲海默症鑑別。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”tau-PET早期診斷生物標誌物研究
Section titled “tau-PET早期診斷生物標誌物研究”Katzdobler等人（2023）使用[18F]PI-2620 tau-PET進行了一項多中心研究，比較了78名4重複tau蛋白病（PSP、皮質基底節症候群）患者、79名其他神經退化性疾病患者和12名健康對照者3)。進行性核上性麻痺患者中，視丘、尾狀核和前扣帶迴皮質出現顯著低灌流。單獨灌流模式的AUC為0.850，灌流+tau複合模式的AUC達到0.903（高於單獨tau的0.864），在外部資料集中驗證的AUC為0.917。灌流模式與進行性核上性麻痺評定量表（R=0.402，p=0.0012）和日常生活活動能力（R=−0.431，p=0.0005）相關，且與臨床嚴重程度的相關性強於tau模式。
MSA中進行性核上性麻痺模仿識別的決策樹演算法
Section titled “MSA中進行性核上性麻痺模仿識別的決策樹演算法”Miki等人（2021年）在一項對218例屍檢確診MSA患者的回顧性研究中報告，17例（7.8%）被臨床診斷為進行性核上性麻痺模仿者2)。當發病10年內出現7個紅色預警特徵中的任何一個時，MSA的機率增加約2.3倍（OR: 2.3）。特別是當嚴重自主神經功能障礙（直立性低血壓、尿失禁）在發病3年內出現時，MSA與進行性核上性麻痺的勝算比為2.7。基於這項研究，也正在嘗試開發決策樹演算法進行鑑別。
SCA8與進行性核上性麻痺表現型的關聯
Section titled “SCA8與進行性核上性麻痺表現型的關聯”Jiang等人（2023年）從中國報告了一例ATXN8OS基因CTA/CTG重複131次以上（完全外顯突變）的SCA8患者呈現進行性核上性麻痺樣表現型（繼日本兩例類似報告後的第三例）4)。SCA8的屍檢病例已證實存在4重複tau蛋白病，提示基因和病理層面的關聯。目前，不支持對進行性核上性麻痺患者進行廣泛的ATXN8OS基因檢測。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Diogo C, Fernandes C, Luz L, et al. Frequent and Unexplained Falls: A Case of Progressive Supranuclear Palsy. Cureus. 2024;16(10):e72503.
- Miki Y, Tsushima E, Foti SC, et al. Identification of multiple system atrophy mimicking Parkinson’s disease or progressive supranuclear palsy. Brain. 2021;144(4):1138-1151.
- Katzdobler S, Nitschmann A, Barthel H, et al. Additive value of [18F]PI-2620 perfusion imaging in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50(2):423-434.
- Jiang L, Zhu W, Zhao G, Cao L. Spinocerebellar ataxia type 8 presents as progressive supranuclear palsy. Neurosciences (Riyadh). 2023;28(3):199-203.
- Braun AA, Jung HH. Systematic review of phenotypes in McLeod syndrome and case report of a progressive supranuclear palsy in a female carrier. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):312.